Caracterização e aprimoramento do antimoniato de meglumina visando um tratamento eficaz e seguro da leishmaniose
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/36578 |
Resumo: | O antimoniato de meglumina (AM) é um fármaco de antimônio pentavalente (SbV) recomendado para o tratamento da leishmaniose. Sabe-se que o antimônio trivalente (SbIII), presente como resíduo no AM, contribui para os efeitos colaterais e para o desenvolvimento de resistência a antimoniais. Neste trabalho, planejamento de experimentos (DOE) foi utilizado na síntese de AM para a obtenção de um fármaco com baixos níveis de SbIII residual. Quatro variáveis (fonte de SbV, temperatura, volume de água e pH) e suas interações foram avaliadas preliminarmente através de um planejamento fatorial fracionário 24-1. O planejamento composto central (CCD) foi empregado para determinar as condições ideais de duas rotas sintéticas, usando fontes diferentes de SbV. A análise de formulações de AM sintetizadas em condições otimizadas, revelou a eficiência do DOE para reduzir os níveis de SbIII residual. Além disso, o monitoramento de alguns parâmetros físico-químicos, i.e., teor de SbIII, pH e osmolaridade dessas formulações, mantidas a 40 oC por 90 dias, mostrou com 95% de confiança que a estabilidade não foi alterada. Teor de SbIII, em relação à quantidade de Sb total, presente nos compostos de AM foi usado como resposta no DOE e na avaliação da estabilidade de formulações de AM. Para esse fim, foi desenvolvido e validado um procedimento para especiação de Sb inorgânico em AM empregando espectrometria de absorção atômica por geração de hidretos (HG-AAS). A especiação do Sb ocorre em duas etapas: 1) quantificação de Sb total usando um agente redutor (KI); 2) quantificação de SbIII pela geração seletiva de estibina (SbH3) com o uso de ácido cítrico, em meio com elevada concentração de SbV. A concentração de ácido cítrico utilizada no método otimizado foi de 4 a 20 vezes menor do que a recomendada na literatura, evitando o entupimento do capilar da célula de quartzo T. Os limites de quantificação (LQ) foram calculados em 0,48 μg L-1 para Sb total e 0,17 μg L-1 para SbIII. Os valores de desvio padrão relativo (DPR) variaram de 3,1 a 19,6% e 9,1 a 20,1%, enquanto a recuperação variou de 95,6 a 102,3% e 89,1 a 108,1%, para Sb total e SbIII, respectivamente. |
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Cynthia Peres Demichelihttp://lattes.cnpq.br/3146161136791377Letícia Malta CostaMarcos de Almeida BezerraReinaldo Francisco TeófiloBruno Gonçalves BotelhoHelvécio Costa Menezeshttp://lattes.cnpq.br/2836310338411180Henrique José Ferraz Fabrino2021-06-25T17:20:35Z2021-06-25T17:20:35Z2021-01-25http://hdl.handle.net/1843/36578O antimoniato de meglumina (AM) é um fármaco de antimônio pentavalente (SbV) recomendado para o tratamento da leishmaniose. Sabe-se que o antimônio trivalente (SbIII), presente como resíduo no AM, contribui para os efeitos colaterais e para o desenvolvimento de resistência a antimoniais. Neste trabalho, planejamento de experimentos (DOE) foi utilizado na síntese de AM para a obtenção de um fármaco com baixos níveis de SbIII residual. Quatro variáveis (fonte de SbV, temperatura, volume de água e pH) e suas interações foram avaliadas preliminarmente através de um planejamento fatorial fracionário 24-1. O planejamento composto central (CCD) foi empregado para determinar as condições ideais de duas rotas sintéticas, usando fontes diferentes de SbV. A análise de formulações de AM sintetizadas em condições otimizadas, revelou a eficiência do DOE para reduzir os níveis de SbIII residual. Além disso, o monitoramento de alguns parâmetros físico-químicos, i.e., teor de SbIII, pH e osmolaridade dessas formulações, mantidas a 40 oC por 90 dias, mostrou com 95% de confiança que a estabilidade não foi alterada. Teor de SbIII, em relação à quantidade de Sb total, presente nos compostos de AM foi usado como resposta no DOE e na avaliação da estabilidade de formulações de AM. Para esse fim, foi desenvolvido e validado um procedimento para especiação de Sb inorgânico em AM empregando espectrometria de absorção atômica por geração de hidretos (HG-AAS). A especiação do Sb ocorre em duas etapas: 1) quantificação de Sb total usando um agente redutor (KI); 2) quantificação de SbIII pela geração seletiva de estibina (SbH3) com o uso de ácido cítrico, em meio com elevada concentração de SbV. A concentração de ácido cítrico utilizada no método otimizado foi de 4 a 20 vezes menor do que a recomendada na literatura, evitando o entupimento do capilar da célula de quartzo T. Os limites de quantificação (LQ) foram calculados em 0,48 μg L-1 para Sb total e 0,17 μg L-1 para SbIII. Os valores de desvio padrão relativo (DPR) variaram de 3,1 a 19,6% e 9,1 a 20,1%, enquanto a recuperação variou de 95,6 a 102,3% e 89,1 a 108,1%, para Sb total e SbIII, respectivamente.Meglumine antimoniate (MA) is a pentavalent antimony (SbV) drug recommended for the treatment of leishmaniasis. It is known that the trivalent antimony (SbIII) present as a residue in MA contributes to the drug side effects and to the development of antimonial drug resistance. In this work, design of experiments (DOE) was used in the synthesis of MA in order to obtain a drug with low levels of SbIII. Four variables (source of SbV, volume, temperature, water volume and pH) and their interactions were preliminarily evaluated by 24-1 fractional factorial design. Central composite design (CCD) was used to determine the optimal conditions of two synthetic routes, using different sources of SbV. The analysis of MA formulations synthesized under optimized conditions revealed the efficiency of DOE to reduce SbIII content. In addition, the monitoring of some physicochemical parameters, i.e., SbIII content, pH and osmolarity of these formulations maintained at 40 oC for 90 days, showed that stability was not altered at 95% confidence. The SbIII content, in relation to the amount of total Sb, present in MA compounds was used as a response in the DOE and in the evaluation of the MA formulations stability. For this purposte, a procedure for speciation of inorganic Sb in MA was developed and validated using hydride generation atomic absorption spectrometry (HG-AAS). The Sb speciation occurs in two stages: 1) quantification of total Sb using a reducing agent (KI); 2) quantification of SbIII by the selective generation of stibin (SbH3) with the use of citric acid, in medium with higher SbV concentration. The concentration of citric acid used in the optimized method was 4 to 20-fold lower than that recommended in the literature, preventing clogging of the capillary of the T quartz cell. The limits of quantification (LOQ) were calculated at 0.48 μg L-1 for total Sb and 0.17 μg L-1 for SbIII. The relative standard deviation (RSD) values ranged from 3.1 to 19.6% and 9.1 to 20.1%, while recovery ranged from 95.6 to 102.3% and 89.1 to 108.1%, for total Sb and SbIII, respectively.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUFMGBrasilICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICAQuímica analíticaLeishmaniose – TratamentoAntimônio – Especiação químicaÁcido cítricoPlanejamento experimentalAntimônio – Uso terapêuticoEspectroscopia de absorção atômicaMedicamentos - EstabilidadeLeishmanioseEspectrometria de absorção atômica com geração de hidretos - HG-AASAntimoniato de megluminaÁcido cítricoEspeciação de antimônioPlanejamento de experimentosEstabilidade de formulaçãoHydride Generation Atomic Absorption Spectrometry) - HG-AASLeishmaniasisMeglumine antimoniateAntimony speciationCitric acidDesign of experimentsFormulation stabilityCaracterização e aprimoramento do antimoniato de meglumina visando um tratamento eficaz e seguro da leishmanioseCharacterization and improvement of meglumine antimoniate for an effective and safe treatment of leishmaniasisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/36578/2/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD52ORIGINALTESE_HENRIQUE-VFINAL.pdfTESE_HENRIQUE-VFINAL.pdfapplication/pdf3161009https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/36578/1/TESE_HENRIQUE-VFINAL.pdfd4d2bccb72d0f9aae8ab424cff8d06c7MD511843/365782021-06-25 14:20:36.161oai:repositorio.ufmg.br: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ório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2021-06-25T17:20:36Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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