Mecanismos inflamatórios envolvidos na indução de febre por lipopolissacarídeo: participação da microbiota comensal, da enzima fosfatidilinositol 3-quinase gama e do receptor do fator ativador de plaquetas

• Autor(a) principal: Lucas Secchim Ribeiro
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9ZJG8H
• topic: Microbiota; Fosfatidilinositol 3-quinase gama; Receptor do fator ativador de plaquetas; Inflamação; Febre; Bioquimica; Fosfatidilinositol 3-quinase; Microbiota; Fator ativador de plaquetas; Inflamação; Febre

O controle da temperatura corporal contribui para a atividade do sistema imune. Em animais endotérmicos, essa modulação é finamente controlada pelo hipotálamo, com produção local de citocinas e mediadores lipídicos. A febre é a resposta do termostato hipotalâmico à detecção de pirógenos oriundos tanto de micro-organismos infecciosos quanto aqueles produzidos pelo próprio organismo durante uma reação inflamatória. Contudo, a febre é um sinal clínico frequentemente negligenciado, devido ao seu caráter agudo e inespecífico. Assim sendo, o objetivo desse trabalho foi verificar a participação de importantes mediadores inflamatórios para o desenvolvimento da febre induzida por lipopolissacarídeo (LPS). Para isso, foram utilizadas ferramentas de estudo com reconhecida importância para a inflamação: a) a enzima fosfatidilinositol 3-quinase gama (PI3K), de aspecto pleiotrópico e importante em diversas funções, como desenvolvimento celular e ativação gênica; b) o fator ativador de plaquetas (PAF) e seu receptor (PAFR), cuja cascata de sinalização promove ativação leucocitária e liberação de citocinas e c) a microbiota comensal, que atua primando o sistema imunológico e oferecendo diversas vantagens simbióticas ao seu hospedeiro. Nossos resultados indicam que tanto a microbiota comensal quanto a enzima fosfatidilinositol 3-quinase gama são fundamentais para a indução de febre por LPS. A ausência de ambas em camundongos levou à redução da geração de importantes citocinas pró-inflamatórias de caráter pirogênico, como IL-1 e TNF-. No sistema nervoso central, essa menor resposta periférica leva à hiporresponsividade do hipotálamo, com menor expressão da cicloxigenase 2 (COX-2), enzima-chave na produção da prostaglandina E2, mediador final da febre no cérebro. Já os animais deficientes para o receptor do fator ativador de plaquetas tiveram um processo febril atrasado e prolongado em relação ao grupo selvagem. Isso se deve à manutenção de alta concentração de IL-1 no plasma em períodos mais tardios após a injeção de LPS, em um mecanismo independente da expressão central de COX-2 e TNF-. Em conjunto, os dados gerados sugerem que a geração de moléculas pró-inflamatórias na periferia é necessária para a resposta central hipotalâmica e consequente aumento de temperatura, conforme demonstrado nos modelos utilizando animais isentos de microbiota ou deficientes para a enzima PI3K, nos quais intervenções biológicas e farmacológicas suportam tal hipótese. Por outro lado, a deleção ou antagonismo do receptor de PAF gerou um fenótipo distinto e igualmente interessante. O atraso e prolongamento da febre pode indicar a participação desse mediador lipídico na resolução do processo febril. Estudos mais detalhados se fazem necessários para o aprofundamento no assunto, a fim de que deles sejam extraídas conclusões mais robustas.