| spelling |
Mauro Martins TeixeiraDanielle da Gloria de SouzaHelton da Costa SantiagoSamuel Penna WannerThiago Mattar CunhaGloria Emilia Petto de SouzaLucas Secchim Ribeiro2019-08-13T19:48:02Z2019-08-13T19:48:02Z2015-07-31http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9ZJG8HO controle da temperatura corporal contribui para a atividade do sistema imune. Em animais endotérmicos, essa modulação é finamente controlada pelo hipotálamo, com produção local de citocinas e mediadores lipídicos. A febre é a resposta do termostato hipotalâmico à detecção de pirógenos oriundos tanto de micro-organismos infecciosos quanto aqueles produzidos pelo próprio organismo durante uma reação inflamatória. Contudo, a febre é um sinal clínico frequentemente negligenciado, devido ao seu caráter agudo e inespecífico. Assim sendo, o objetivo desse trabalho foi verificar a participação de importantes mediadores inflamatórios para o desenvolvimento da febre induzida por lipopolissacarídeo (LPS). Para isso, foram utilizadas ferramentas de estudo com reconhecida importância para a inflamação: a) a enzima fosfatidilinositol 3-quinase gama (PI3K), de aspecto pleiotrópico e importante em diversas funções, como desenvolvimento celular e ativação gênica; b) o fator ativador de plaquetas (PAF) e seu receptor (PAFR), cuja cascata de sinalização promove ativação leucocitária e liberação de citocinas e c) a microbiota comensal, que atua primando o sistema imunológico e oferecendo diversas vantagens simbióticas ao seu hospedeiro. Nossos resultados indicam que tanto a microbiota comensal quanto a enzima fosfatidilinositol 3-quinase gama são fundamentais para a indução de febre por LPS. A ausência de ambas em camundongos levou à redução da geração de importantes citocinas pró-inflamatórias de caráter pirogênico, como IL-1 e TNF-. No sistema nervoso central, essa menor resposta periférica leva à hiporresponsividade do hipotálamo, com menor expressão da cicloxigenase 2 (COX-2), enzima-chave na produção da prostaglandina E2, mediador final da febre no cérebro. Já os animais deficientes para o receptor do fator ativador de plaquetas tiveram um processo febril atrasado e prolongado em relação ao grupo selvagem. Isso se deve à manutenção de alta concentração de IL-1 no plasma em períodos mais tardios após a injeção de LPS, em um mecanismo independente da expressão central de COX-2 e TNF-. Em conjunto, os dados gerados sugerem que a geração de moléculas pró-inflamatórias na periferia é necessária para a resposta central hipotalâmica e consequente aumento de temperatura, conforme demonstrado nos modelos utilizando animais isentos de microbiota ou deficientes para a enzima PI3K, nos quais intervenções biológicas e farmacológicas suportam tal hipótese. Por outro lado, a deleção ou antagonismo do receptor de PAF gerou um fenótipo distinto e igualmente interessante. O atraso e prolongamento da febre pode indicar a participação desse mediador lipídico na resolução do processo febril. Estudos mais detalhados se fazem necessários para o aprofundamento no assunto, a fim de que deles sejam extraídas conclusões mais robustas.The control of body temperature is thought to contribute to the immune system. In endothermic animals, this modulation is finely tuned by the hypothalamus, with local production of cytokines and lipid mediators. Fever is the hypothalamic response towards the detection of pyrogens either from infectious microorganism or produced by own body during an inflammatory reaction. Nevertheless, fever is a frequently neglected clinical sign, due to its acute and unspecific features. Therefore, the aim of this work is to verify the role of important inflammatory mediators in the development of fever induced by lipopolysaccharide (LPS). To achieve it, we used tools well recognized as important pieces for the inflammation puzzle: a) phosphatidylinositol 3-kinase gamma (PI3K), whose activity is pleiotropic and important for several function, like cell development and gene activation; b) the platelet-activating factor (PAF) and its receptor (PAFR), whose signaling cascade leads to leukocyte activation and cytokine release and c) the commensal microbiota, responsible for priming and maturing the immune system, offering a variety of symbiotic advantages to its host. Our results point that both commensal microbiota as phosphatidylinositol 3-kinase gamma are fundamental for the LPS-induced fever. Their privation leads to the reduction of proinflammatory, pyrogenic cytokines like IL-1 and TNF-. In the central nervous system, this minor peripheral response makes hypothalamus less responsive, with lower expression of cicloxigenase-2, an important enzyme to the production of prostaglandin E2, final mediator of fever in the brain. In other hand, the mice knocked out for the receptor of the platelet-activating factor had a delayed but prolonged fever, in comparison to the wild type mice. This interesting response may be due to higher levels of IL-1 in late times after LPS injection, in a mechanism independent of COX-2 and TNF- expression in the hypothalamus. Taken together, the results suggest that the production of proinflammatory molecules in the periphery is needed for the central hypothalamic response and consequently, the increase in the temperature, as shown in the murine models using germ-free or PI3K KO mice, in which the biological and pharmacological approaches support such hypothesis. On the other hand, the deletion or antagonism of PAF receptor leaded to a unique and equally interesting phenotype. The delay and extension of fever may indicate the role of the lipid mediator in the resolution of febrile process. More detailed studies are required to further explaining the subject, in order to get robust and reliable answers.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGBioquimicaFosfatidilinositol 3-quinaseMicrobiotaFator ativador de plaquetasInflamaçãoFebreMicrobiotaFosfatidilinositol 3-quinase gamaReceptor do fator ativador de plaquetasInflamaçãoFebreMecanismos inflamatórios envolvidos na indução de febre por lipopolissacarídeo: participação da microbiota comensal, da enzima fosfatidilinositol 3-quinase gama e do receptor do fator ativador de plaquetasinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALtese_de_doutorado___lucas_secchim_ribeiro.pdfapplication/pdf3629999https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUBD-9ZJG8H/1/tese_de_doutorado___lucas_secchim_ribeiro.pdf769a767567b5b0f691673e8877035084MD51TEXTtese_de_doutorado___lucas_secchim_ribeiro.pdf.txttese_de_doutorado___lucas_secchim_ribeiro.pdf.txtExtracted texttext/plain245843https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUBD-9ZJG8H/2/tese_de_doutorado___lucas_secchim_ribeiro.pdf.txtba157f9b9d573b2bf23895415d1b1fbcMD521843/BUBD-9ZJG8H2019-11-14 15:00:11.604oai:repositorio.ufmg.br:1843/BUBD-9ZJG8HRepositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T18:00:11Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
|