A sinalização parácrina por ATP/ADP é detrimental durante a morte celular estéril induzida por paracetamol

• Autor(a) principal: Sylvia Stella Amaral
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-95ZJQN
• topic: Biologia Celular; Paracetamol; Biologia celular; Falência hepática aguda; Comunicação parácrina

O fígado é essencial para a manutenção da homeostase corporal. Dentre seus diversos papéis críticos, uma função especialmente importante é o metabolismo hepático de produtos químicos, toxinas e drogas. Considerando as importantes funções desempenhadas pelo fígado, é de se esperar que as falências hepáticas acarretem grandes prejuízos aos indivíduos sendo, dessa forma, importante ampliar os conhecimentos neste campo. A overdose por paracetamol (APAP) causa injúria no fígado e é a principal causa de falência hepática aguda (FHA) nos Estados Unidos e no Reino Unido. Já é conhecido que durante a morte celular induzida por APAP há um desbalanço na dinâmica iônica celular (especialmente mitocondrial), que inclui a desregulação no conteúdo intracelular de cálcio. Tal alteração pode, em última análise, promover a morte da célula por necrose, com conseqüente liberação de conteúdo celular, como por exemplo DNA, HSP (proteínas de choque térmico Heat Shock Protein), produtos mitocondriais e ATP. De maneira interessante, o ATP é capaz de induzir pulsos de cálcio em hepatócitos em cultura, porém, ainda não é determinado como a sinalização purinérgica e a sinalização de cálcio relacionam-se neste contexto, bem como seu papel isolado no processo de morte celular estéril induzida por paracetamol. Assim, nosso trabalho investigou se a liberação extracelular de ATP durante a necrose induzida por APAP poderia ser um fator reverberador de morte celular, bem como estudamos os mecanismos pelos quais purinas poderiam modular o ciclo de vida de hepatócitos. Demonstramos que a incubação de uma linhagem hepatocítica (HepG2) com paracetamol promove morte celular, com aumento da concentração de ATP no meio de cultura, e conseqüente hiper-responsividade a essa purina. De maneira interessante, a destruição do ATP por uma ATPase reverteu significativamente a morte celular induzida por APAP, inclusive em um modelo in vivo de FHA. Ainda, a incubação com ATP e ADP, mas não com adenosina, foi capaz de induzir diretamente morte celular. Finalmente, demonstramos que a incubação com adenosina, similar ao observado com ATPase, reverteu a morte celular induzida por APAP. Nossos dados nos permitem concluir que a liberação de ATP (e seu metabolismo aADP) é detrimental durante a morte celular aguda, e que o metabolismo final do ATP até a adenosina pode ser um mecanismo protetor contra a reverberação da morte celular aguda.