Avaliação da citotoxicidade do composto de inclusão de erlotinibe em hidroxipropil-beta-ciclodextrina e da hipertermia associada à cisplatina

• Autor(a) principal: Savio Morato de Lacerda Gontijo
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/ODON-A3RP9M
• topic: cisplatina; composto de inclusão; câncer; Erlotinibe; hipertermia; ciclodextrina; Ciclodextrinas

Estratégias amplamente utilizadas para potencializar os efeitos citotóxicos de moléculas antitumorais com o objetivo de reduzir a dose aplicada e os efeitos colaterais são a inclusão molecular e a associação da quimioterapia com a hipertermia. No presente trabalho foram estudadas estas duas estratégias, sendo a primeira a inclusão molecular que é muito utilizada para aumentar a solubilidade, a absorção e a disponibilidade de moléculas; e a segunda, a hipertermia que é uma proposta de tratamento do câncer no qual as células dotumor são afetadas pela elevação da temperatura local, podendo ser associada com a quimioterapia para potencializar os efeitos dessa técnica. Para a inclusão molecular usou-se a hidroxipropil--ciclodextrina (HP--CD) a fim de aumentar a solubilidade, a absorção e a disponibilidade do erlotinibe (ERL), caracterizou-se fisico-quimicamente, e avaliou-se a citotoxicidade e a apoptosein vitro, e a angiogênese inflamatória in vivo em camundongos Swiss. Para avaliar o efeito citotóxico da hipertermia (aquecimento a 42°C ou 43°C por 1h) associada à cisplatina utilizou-se linhagens de câncer de mama triplo-negativos (MDA-MB-231, MDA-MB-436, MDA-MB-468 e HCC-1937), linhagens de câncer de colo do útero (ME-180 e SiHa) e linhagens de câncer de pulmão (A549 e H460). A caracterização físico-química mostrou a formação do complexo de inclusão em estado sólido e aquoso, e com uma razão molar entre o ERL e HP--CD preferencialmente de 1:1. O estudo de solubilidade de fases mostrou um diagrama do tipo AL e a calorimetria de titulação isotérmica e a espectrometria de ressonância magnética nuclear, efeito Overhauser nuclear suportam essa formação. Os ensaios de citotoxicidade mostraram uma maior citotoxicidade do composto de inclusão (ERL:HP--CD) em relação ao ERL livre (37,5 M), o que pode ser explicado pelo aumento na solubilidade do ERL pela HP--CD.Além disso, o ERL e o composto de inclusão ERL:HP--CD apresentaram citotoxicidade maior para as células tumorais (A431 e Caco-2) em relação a célula normal (osteoblastos). Em adição, o composto de inclusão apresentou atividade anti-angiogênica sem afetar a ativação e recrutamento de neutrófilos e macrófagos. Sendo assim, os resultados sugerem que o composto de inclusão (ERL:HP--CD) poderia ser utilizado para o desenvolvimento de formulações à base de ERL. Com relação ao efeito da hipertermia, o calor apresentou citotoxicidade em 3 das 4 linhagens de câncer de mama avaliadas(MDA-MB-231, MDA-MB-436 e MDA-MB-468) e em 2 linhagens de câncer de colo do útero (ME-180 e SiHa), sendo esse efeito mais evidente na temperatura de 43°C. As células de câncer de pulmão apresentaram resistência ao aquecimento. Além disso, o calor alterou o valor da concentração inibitória 50% (IC50) da cisplatina nas células MDA-MB-231 e MDA-MB-436. A hipertermia mostrou apresentar atividade citotóxica para as células tumorais, mas deve ser utilizada com critério, uma vez que determinadas células apresentaram resistência ao aumento da temperatura.