Identificação de um tandem CD24/p38MAPK envolvido na plasticidade celular e na resistência à quimioterapia na linhagem agressiva de câncer de mama MDA-MB-231

• Autor(a) principal: Hugo Werner Huth
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/50741
• topic: Câncer de mama; Células tronco tumorais; CD24; MAPK; p38; Apoptose; Bcl-2; Quimiorresistência; Biologia celular; Neoplasias da mama; Células-tronco neoplásicas; Antígeno CD24; Resistencia a medicamentos antineoplásicos

A Heterogeneidade Intratumoral (HIT) é uma das principais responsáveis pelo fenômeno de resistência à quimioterapia. Uma das moléculas relacionadas a HIT é a Cluster Differentiation 24 (CD24), uma glicoproteína que fica ancorada à membrana celular por uma GPI, sendo correlacionada ao fenótipo de células tronco tumorais (CSC). Nos cânceres de mama invasivos, a CD24 está expressa de maneira elevada em cerca de 84,6% dos casos. Sendo assim, o objetivo desse trabalho foi investigar o papel da CD24 na sensibilidade à doxorrubicina na linhagem de câncer de mama agressiva MDA-MB-231, estabelecendo uma correlação entre expressão de CD24 e ativação diferencial de vias de sinalização. Nós identificamos uma utilização diferencial de MAPKs de acordo com a presença de CD24 na membrana das células MDA-MB-231. Mais especificamente, células CD24+ ativam preferencialmente a MAPK p38, correlacionando-se a uma atividade proliferativa em cultura. Durante o tratamento quimioterápico in vitro, nós observamos a translocação de CD24 do citosol para a membrana, que ocorre poucas horas após adição da droga, devido à presença de um reservatório intracelular dessa glicoproteína. Essa mudança de fenótipo conduziu a uma reprogramação celular caracterizada pela ativação constitutiva de p38, tri-metilação da histona H3K9 e aumento da expressão da proteína anti-apoptótica Bcl-2. As células que resistiram ao tratamento apresentaram um fenótipo de senescência que foi revertido após várias semanas em cultura correspondendo a uma entrada no ciclo celular e aumento significativo da quimiorresistência. Fato importante, a capacidade do inibidor da atividade de p38 de sinergizar com a doxorrubicina na indução de morte celular está de acordo com sua capacidade de reduzir a expressão de Bcl-2. Por fim, nossos dados nos permitem inferir que a estratégia de impedir quimiorresistência utilizando inibidores de vias de sinalização associadas a CSCs é factível.