Papel dos receptores do tipo Toll endossomais na resistência à infecção por Toxoplasma gondii

• Autor(a) principal: Warrison Athanasio Coelho de Andrade
• Data de Publicação: 2013
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-9AUG7X
• topic: Bioquímica e Imunologia; Bioquímica; Receptores Toll-Like; Toxoplasma gondii

O Toxoplasma gondii é um parasita intracelular obrigatório pertencente ao filo Apicomplexa e que pode infectar praticamente todos os vertebrados de sangue quente. Embora os seres humanos são considerados hospedeiros intermediários acidentais, um terço da população humana em todo o mundo está cronicamente infectada com o Toxoplasma. Em indivíduos imunocomprometidos, o parasita, normalmente em estado dormente, se torna altamente virulento, causando graves doenças com a encefalite, que pode levar a morte. A ativação rápida do sistema imune inato e consequente produção de citocinas por células mieloides, é necessária para o estabelecimento de uma imunidade protetora à infecção pelo T. gondii. Em camundongos, uma mutação no gene UNC93B1 abole a sinalização através dos Receptores do Tipo Toll (TLRs) 3, 7 e 9, e camundongos 3d, com essamutação, são altamente susceptíveis à infecção pelo T. gondii. Neste trabalho, demonstramos que TLR12, TLR com seu ligante ainda desconhecido, reconhece a proteína profilina de T. gondii, e queo reconhecimento da profilina é feito através da formação de heterodímeros entre TLR11 e TLR12. Também demonstramos que além de TLR3, TLR7, TLR9 e TLR11, TLR12 também é um TLRintracelular cuja ativação é mediada por UNC93B1. Ambos RNA e DNA de T. gondii induziram ativação de macrófagos e células dendríticas via TLR7 e TLR9, respectivamente. Entretanto, camundongos TLR3, TLR7, TLR9 nocaute ou até mesmo a combinação destes, não apresentaram omesmo fenótipo dos camundongos 3d. Porem quando infectamos camundongos deficientes em TLR7/TLR9/TLR11, observamos um grande defeito na produção de IL-12/IFN-, e os mesmos foram altamente susceptíveis à infecção por T. gondii. Nossos resultados mostraram que a susceptibilidade dos camundongos 3d à infecção é devida a um defeito na translocação de TLRs endossomais (TLR7/TLR9/TLR11) envolvidos no reconhecimento de moléculas do parasita e na indução de IL-12 por células dendríticas e macrófagos, e consequente produção de IFN-. Em relação à infecção humana, o genoma humano não possui os genes de TLR11 e TLR12 funcionais,portanto nosso estudo sugere que TLR7, TLR8 e TLR9 são os TLRs chave na toxoplasmose humana.