Papel dos receptores do tipo Toll endossomais na resistência à infecção por Toxoplasma gondii
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2013 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/BUOS-9AUG7X |
Resumo: | O Toxoplasma gondii é um parasita intracelular obrigatório pertencente ao filo Apicomplexa e que pode infectar praticamente todos os vertebrados de sangue quente. Embora os seres humanos são considerados hospedeiros intermediários acidentais, um terço da população humana em todo o mundo está cronicamente infectada com o Toxoplasma. Em indivíduos imunocomprometidos, o parasita, normalmente em estado dormente, se torna altamente virulento, causando graves doenças com a encefalite, que pode levar a morte. A ativação rápida do sistema imune inato e consequente produção de citocinas por células mieloides, é necessária para o estabelecimento de uma imunidade protetora à infecção pelo T. gondii. Em camundongos, uma mutação no gene UNC93B1 abole a sinalização através dos Receptores do Tipo Toll (TLRs) 3, 7 e 9, e camundongos 3d, com essamutação, são altamente susceptíveis à infecção pelo T. gondii. Neste trabalho, demonstramos que TLR12, TLR com seu ligante ainda desconhecido, reconhece a proteína profilina de T. gondii, e queo reconhecimento da profilina é feito através da formação de heterodímeros entre TLR11 e TLR12. Também demonstramos que além de TLR3, TLR7, TLR9 e TLR11, TLR12 também é um TLRintracelular cuja ativação é mediada por UNC93B1. Ambos RNA e DNA de T. gondii induziram ativação de macrófagos e células dendríticas via TLR7 e TLR9, respectivamente. Entretanto, camundongos TLR3, TLR7, TLR9 nocaute ou até mesmo a combinação destes, não apresentaram omesmo fenótipo dos camundongos 3d. Porem quando infectamos camundongos deficientes em TLR7/TLR9/TLR11, observamos um grande defeito na produção de IL-12/IFN-, e os mesmos foram altamente susceptíveis à infecção por T. gondii. Nossos resultados mostraram que a susceptibilidade dos camundongos 3d à infecção é devida a um defeito na translocação de TLRs endossomais (TLR7/TLR9/TLR11) envolvidos no reconhecimento de moléculas do parasita e na indução de IL-12 por células dendríticas e macrófagos, e consequente produção de IFN-. Em relação à infecção humana, o genoma humano não possui os genes de TLR11 e TLR12 funcionais,portanto nosso estudo sugere que TLR7, TLR8 e TLR9 são os TLRs chave na toxoplasmose humana. |
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Ricardo Tostes GazzinelliDouglas Taylor GolenbockWarrison Athanasio Coelho de Andrade2019-08-12T00:02:23Z2019-08-12T00:02:23Z2013-03-01http://hdl.handle.net/1843/BUOS-9AUG7XO Toxoplasma gondii é um parasita intracelular obrigatório pertencente ao filo Apicomplexa e que pode infectar praticamente todos os vertebrados de sangue quente. Embora os seres humanos são considerados hospedeiros intermediários acidentais, um terço da população humana em todo o mundo está cronicamente infectada com o Toxoplasma. Em indivíduos imunocomprometidos, o parasita, normalmente em estado dormente, se torna altamente virulento, causando graves doenças com a encefalite, que pode levar a morte. A ativação rápida do sistema imune inato e consequente produção de citocinas por células mieloides, é necessária para o estabelecimento de uma imunidade protetora à infecção pelo T. gondii. Em camundongos, uma mutação no gene UNC93B1 abole a sinalização através dos Receptores do Tipo Toll (TLRs) 3, 7 e 9, e camundongos 3d, com essamutação, são altamente susceptíveis à infecção pelo T. gondii. Neste trabalho, demonstramos que TLR12, TLR com seu ligante ainda desconhecido, reconhece a proteína profilina de T. gondii, e queo reconhecimento da profilina é feito através da formação de heterodímeros entre TLR11 e TLR12. Também demonstramos que além de TLR3, TLR7, TLR9 e TLR11, TLR12 também é um TLRintracelular cuja ativação é mediada por UNC93B1. Ambos RNA e DNA de T. gondii induziram ativação de macrófagos e células dendríticas via TLR7 e TLR9, respectivamente. Entretanto, camundongos TLR3, TLR7, TLR9 nocaute ou até mesmo a combinação destes, não apresentaram omesmo fenótipo dos camundongos 3d. Porem quando infectamos camundongos deficientes em TLR7/TLR9/TLR11, observamos um grande defeito na produção de IL-12/IFN-, e os mesmos foram altamente susceptíveis à infecção por T. gondii. Nossos resultados mostraram que a susceptibilidade dos camundongos 3d à infecção é devida a um defeito na translocação de TLRs endossomais (TLR7/TLR9/TLR11) envolvidos no reconhecimento de moléculas do parasita e na indução de IL-12 por células dendríticas e macrófagos, e consequente produção de IFN-. Em relação à infecção humana, o genoma humano não possui os genes de TLR11 e TLR12 funcionais,portanto nosso estudo sugere que TLR7, TLR8 e TLR9 são os TLRs chave na toxoplasmose humana.Toxoplasma gondii is an obligate intracellular parasite belonging to the phylum apicomplexa and can virtually infect all warm-blood vertebrates. Although humans are considered accidental intermediate hosts, one third of the human population in the world is chronically infected with T. gondii. In immune-compromised individuals, this normally attenuated parasite becomes highly virulent, causing severe disease and lethality. Early activation of the innate immune system and cytokine production by myeloid cells is required for establishment of protective immunity to T.gondii infection. In mice, a mutation in the UNC93B1 gene abolishes signaling via Toll-like receptors (TLRs) 3, 7 and 9 and those mice, named 3d, are highly susceptible to infection with T. gondii. In this work we demonstrated that TLR12, TLR with a yet unknown ligand, recognize T.gondii profilin through TLR11/TLR12 heterodimers. We also showed that besides TLR3, TLR7, TLR9 and TLR11, TLR12 is also an intracellular TLR whose function is mediated by UNC93B1. Both T. gondii RNA e DNA activate macrophages and dendritic cells via TLR7 and TLR9, respectively. However, mice TLR3, TLR7, TLR9 KO or even the combination of them did not recapitulate the 3d phenotype. When we infected the triple TLR7/TLR9/TLR11 KO mice they had a huge defect in IL-12/IFN- production and were highly susceptible to T. gondii infection. Overall, our results showed that the susceptibility of 3d mice to the infection is due to a defect on the translocation of endosomal TLRs (i.e. TLR7/TLR9/TLR11) involved in the recognition of parasite molecules and induction of IL-12 by dendritic cells and macrophages, and consequent IFN- production. Regarding human infection, the human genome lacks functional TLR11 and TLR12 genes, so our study support the hypothesis that TLR7, TLR8 and TLR9 are the key TLRs in human toxoplasmosis.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGBioquímicaReceptores Toll-LikeToxoplasma gondiiBioquímica e ImunologiaPapel dos receptores do tipo Toll endossomais na resistência à infecção por Toxoplasma gondiiinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALtese_final_.pdfapplication/pdf8096616https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUOS-9AUG7X/1/tese_final_.pdfbbf674358fa2ee62340bd9c4c6339728MD51TEXTtese_final_.pdf.txttese_final_.pdf.txtExtracted texttext/plain215526https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUOS-9AUG7X/2/tese_final_.pdf.txt56e13f1e612191f952f9bfbcca1d0d32MD521843/BUOS-9AUG7X2019-11-14 08:30:18.44oai:repositorio.ufmg.br:1843/BUOS-9AUG7XRepositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T11:30:18Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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