Papel da 5-lipoxigenase em modelo experimental de infecção pulmonar pelo fungo patogênico Paracoccidioides brasiliensis

• Autor(a) principal: Patricia Campi Santos
• Data de Publicação: 2011
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-9MJGJL
• topic: Resposta imune; Óxido nítrico; Leucotrienos; 5-lipoxigenase; Fagocitose; Paracoccidioidomicose; Microbiologia; Resposta imune; Leucotrienos; Oxído nítrico; Fagocitose; Paracoccidioides brasiliensis

A paracoccidioidomicose é uma doença crônica granulomatosa humana causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis, que acomete, principalmente, indivíduos adultos do sexo masculino. É a micose mais prevalente na América Latina, ocorrendo principalmente no Brasil, Colômbia e Venezuela. A infecção natural ocorre pela inalação de conídios presentes no ambiente, sendo o pulmão o principal órgão acometido. A PCM apresenta um amplo espectro de manifestações clínicas e a gravidade da doença está relacionada ao padrão de resposta imune do hospedeiro. Leucotrienos são mediadores inflamatórios derivados do metabolismo do ácido aracdônico pela via da 5-lipoxigenase (5-LO). São descritos como agentes quimiotáticos e reguladores da atividade antimicrobiana de células do sistema imune inato, tendo papel protetor contra diferentes agentes microbianos. Porém, existe uma escassez de estudos relacionados ao papel da enzima e de seus subprodutos na PCM. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi avaliar o papel da enzima 5-lipoxigenase na regulação da resposta imune à infecção com P. brasiliensis in vivo e in vitro. Utilizando animais selvagens (WT) e deficientes na produção da enzima 5-LO (5-LO-/-) infectados com P. brasiliensis, foram avaliados os seguintes parâmetros imunológicos in vivo: letalidade, infiltrado celular, carga fúngica, atividade de mieloperoxidase (MPO) e produção de citocinas. In vitro, foram utilizadas ferramentas farmacológicas para avaliar a fagocitose, atividade fungicida, produção de óxido nítrico (NO) e espécies reativas de oxigênio (ROS) após infecção de macrófagos com leveduras de P. brasiliensis. Os resultados obtidos mostram que a ausência de 5-LO resultou na morte de 100% dos animais. Além disso, a infecção de animais 5-LO-/- com P. brasiliensis resultou e elevada concentração de citocinas (TNF-, IL-1 e IL-6) e quimiocinas (CXCL-1/KC e CXCL-2/MIP-2) pró-inflamatórias; alteração no recrutamento de neutrófilos; aumento na atividade de MPO e proliferação fúngica nos pulmões, quando comparados a camundongos selvagens. In vitro, houve redução da fagocitose e na atividade fungicida de macrófagos tratados com o inibidor da enzima e infectados com leveduras de P. brasiliensis. Observou-se também uma diminuição na concentração de NO e ROS, após tratamento dos macrófagos com inibidor da 5-LO e antagonistas dos receptores para os produtos metabólicos da enzima. Assim, concluí-se que a produção de mediadores lipídicos pela enzima 5-LO tem papel importante nos mecanismos efetores da resposta imune e na defesa do hospedeiro contra infecção por P. brasiliensis.