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Gustavo Batista de Menezeshttp://lattes.cnpq.br/9202540411518668http://lattes.cnpq.br/1428080695116551Bruna Araújo David2023-07-24T13:19:44Z2023-07-24T13:19:44Z2016-11-25http://hdl.handle.net/1843/56875Macrófagos e células dendríticas são fagócitos presentes em quase todos os tecidos em mamíferos e desempenham um importante papel para a homeostase corporal e na orquestração de respostas imune. Fagócitos hepáticos desempenham um papel fundamental na resposta imune do organismo e diferentes mecanismos são necessários para controlar a densidade e a localização dessas células nos diferentes compartimentos do fígado. No entanto, em eventos que perturbam o equilíbrio tecidual, incluindo lesões de diferentes graus, infecções ou intoxicação por medicamentos, uma considerável parte destes fagócitos residentes no fígado podem morrer, o que deixa grandes áreas desprovidas dessas células. Tal evento pode, por exemplo, modificar as importantes funções que o fígado desempenha. Para entender melhor o papel destas células, nós utilizamos uma combinação inédita de citometria associada à espectrometria de massa (CyTOF), expressão gênica e microscopia intravital hepática, e isso nos permitiu determinar precisamente as populações fagocíticas no fígado e as consequências funcionais de sua substituição por precursores mielóides após diferentes estímulos hepáticos. Enquanto os macrófagos hepáticos (células de Kupffer) estão localizados exclusivamente no interior do lúmen microvascular hepático, nós caracterizamos, pela primeira vez, uma nova população de células dendríticas que estão localizadas principalmente debaixo da fina cápsula que envolve o fígado. Após a completa depleção das células dendríticas e células de Kupffer, um modelo que mimetiza diversas doenças em humanos, precursores da medula óssea migram pela via intravascular para repopular o fígado lesado, e estas células, de maneira interessante, ocupam a mesma localização, densidade e função das células originalmente depletadas. No entanto, fígados em estágio inicial de repovoamento apresentam uma severa deficiência na capacidade de responder a lesões tóxicas e especialmente na eficiência em remover as bactérias que se espalham pelo sangue durante pelo menos 30 dias. Após este "período educacional", os novos fagócitos retornam à resposta normal à lesão e reassumem a capacidade de remover bactérias da corrente sanguínea. Desta forma, nossos dados ajudam a expandir nosso entendimento sobre a capacidade do fígado de "educar" novos fagócitos originados da medula óssea que são recrutados durante o processo de regeneração hepática. Ainda, descrevemos como o fígado molda e matura duas populações celulares vastamente diferentes e localizadas em dois compartimentos teciduais opostos. Nossos achados, especialmente no que tange à transitória janela de susceptibilidade durante a regeneração, podem ter um impacto profundo na maneira pela qual pacientes com lesão hepática são atualmente tratados na clínica.Macrophages and dendritic cells are phagocytes present in almost all tissues in mammals and play a pivotal role for tissue homeostasis and during immune responses. Liver phagocytes play a vital role in host immune responses and exquisite mechanisms are necessary to govern the density and the location of the different hepatic leukocytes. However in catastrophic events including trauma, infections or toxin ingestion, many of the liver phagocytes can be wiped out leaving large areas devoid of these cells. Here we used a unique combination of mass cytometry (Time of flight mass cytometry - CyTOF), gene expression and liver intravital approaches to precisely determine phagocytic populations within the liver and the functional consequences of their replenishment by myeloid precursors. While Kupffer cells were exclusively located in the sinusoidal lumen, we identified a previously unknown population of dendritic cells that was mainly located under the liver capsule. After full depletion of dendritic and Kupffer cells, intravascular myeloid precursors replenished location, density and function of both populations. However, we also discovered that these emergency repopulated livers were dysfunctional in their ability to respond to injury and to clear bacteria for at least 30 days, which might have a huge impact in how hepatitis patients are treated. After this “educational period”, these new phagocytes returned to normal response to injury and bacterial trapping. Conclusions: Our data shed light on the liver’s ability to locally shape phagocyte precursors into two vastly different immune cells localized to two fundamentally different tissue compartments, and opened new perspectives in the relevance of the immune- based approach in gastroenterology practice regarding to liver injured patients.porUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Biologia CelularUFMGBrasilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessMacrófagosFígadoFagócitosMacrófagosFígadoCyTOFFagócitosEstudo da origem, localização e função de fagócitos durante o repovoamento hepáticoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTese- Bruna Araújo.pdfTese- Bruna Araújo.pdfapplication/pdf26653643https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/56875/1/Tese-%20Bruna%20Ara%c3%bajo.pdff1afc99b15af604bf1e67f11711ee8eeMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/56875/2/license_rdfcfd6801dba008cb6adbd9838b81582abMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/56875/3/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD531843/568752023-07-24 10:19:44.841oai:repositorio.ufmg.br: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ório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2023-07-24T13:19:44Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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