Carreadores lipídicos nanoestruturados contendo doxorrubicina, ácido docosahexaenóico e succinato de α-tocoferol: formulação, caracterização e avaliação do potencial terapêutico contra o câncer.

• Autor(a) principal: Eduardo Burgarelli Lages
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/44965
• topic: Doxorrubicina; Nanomedicina; Sinergismo; Par iônico hidrofóbico; Farmacocinética; Atividade antitumoral; Cardiotoxicidade

A encapsulação da doxorrubicina (DOX) em nanocarreadores tem sido proposta a fim de superar suas limitações. Neste trabalho, foi desenvolvida uma formulação de carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) contendo DOX e os adjuvantes anticâncer ácido docosahexaenóico (DHA) e succinato de α-tocoferol (TS). O NLC foi preparado pelo processo de emulsificação-ultrassom e a DOX foi incorporada posteriormente, o que evitou sua degradação durante a fabricação. Alta eficiência de encapsulação da DOX foi obtida devido à formação de um par iônico com o TS, o que diminuiu sua solubilidade aquosa e reduziu sua cristalinidade. Estudos in vitro indicaram que a combinação de DOX, DHA e TS possui efeitos sinérgicos frente células tumorais 4T1. A formulação mostrou alta eficácia antitumoral ao reduzir o crescimento do tumor 4T1 em camundongos, além de diminuir a toxicidade sistêmica induzida pela DOX. Apesar dos resultados promissores, a avaliação da farmacocinética após administração intravenosa em camundongos revelou um perfil farmacocinético semelhante entre o nanocarreador e a DOX livre (solução), sugerindo rápida desestabilização do par iônico e liberação da DOX. A partir desses dados, a síntese de conjugados covalentes DOX-TS foi proposta para aumentar a retenção da DOX no NLC. A DOX foi conjugada com sucesso ao TS por meio de uma ligação amida ou hidrazona. Estudos in vitro indicaram alta citotoxicidade do derivado hidrazona frente células 4T1, ao contrário do conjugado amida. A encapsulação do derivado hidrazona no sistema NLC, juntamente com DHA, resultou em partículas de tamanho reduzido (90 nm), alta eficiência de encapsulação e liberação de DOX sensível ao pH. Essa formulação mostrou melhor perfil farmacocinético em comparação à DOX livre e à formulação anteriormente preparada (par iônico). Estudos in vivo revelaram grande potencial terapêutico para o nanocarreador, que foi capaz de prevenir o desenvolvimento de cardiotoxicidade aguda em camundongos, inibir consideravelmente o crescimento do tumor 4T1 e reduzir os efeitos tóxicos sistêmicos provocados pela DOX. Esses resultados indicam que o sistema NLC contendo DHA e o conjugado hidrazona DOX-TS pode ser uma formulação promissora para o tratamento do câncer.