Carreadores lipídicos nanoestruturados contendo doxorrubicina, ácido docosahexaenóico e succinato de α-tocoferol: formulação, caracterização e avaliação do potencial terapêutico contra o câncer.
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/44965 |
Resumo: | A encapsulação da doxorrubicina (DOX) em nanocarreadores tem sido proposta a fim de superar suas limitações. Neste trabalho, foi desenvolvida uma formulação de carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) contendo DOX e os adjuvantes anticâncer ácido docosahexaenóico (DHA) e succinato de α-tocoferol (TS). O NLC foi preparado pelo processo de emulsificação-ultrassom e a DOX foi incorporada posteriormente, o que evitou sua degradação durante a fabricação. Alta eficiência de encapsulação da DOX foi obtida devido à formação de um par iônico com o TS, o que diminuiu sua solubilidade aquosa e reduziu sua cristalinidade. Estudos in vitro indicaram que a combinação de DOX, DHA e TS possui efeitos sinérgicos frente células tumorais 4T1. A formulação mostrou alta eficácia antitumoral ao reduzir o crescimento do tumor 4T1 em camundongos, além de diminuir a toxicidade sistêmica induzida pela DOX. Apesar dos resultados promissores, a avaliação da farmacocinética após administração intravenosa em camundongos revelou um perfil farmacocinético semelhante entre o nanocarreador e a DOX livre (solução), sugerindo rápida desestabilização do par iônico e liberação da DOX. A partir desses dados, a síntese de conjugados covalentes DOX-TS foi proposta para aumentar a retenção da DOX no NLC. A DOX foi conjugada com sucesso ao TS por meio de uma ligação amida ou hidrazona. Estudos in vitro indicaram alta citotoxicidade do derivado hidrazona frente células 4T1, ao contrário do conjugado amida. A encapsulação do derivado hidrazona no sistema NLC, juntamente com DHA, resultou em partículas de tamanho reduzido (90 nm), alta eficiência de encapsulação e liberação de DOX sensível ao pH. Essa formulação mostrou melhor perfil farmacocinético em comparação à DOX livre e à formulação anteriormente preparada (par iônico). Estudos in vivo revelaram grande potencial terapêutico para o nanocarreador, que foi capaz de prevenir o desenvolvimento de cardiotoxicidade aguda em camundongos, inibir consideravelmente o crescimento do tumor 4T1 e reduzir os efeitos tóxicos sistêmicos provocados pela DOX. Esses resultados indicam que o sistema NLC contendo DHA e o conjugado hidrazona DOX-TS pode ser uma formulação promissora para o tratamento do câncer. |
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Lucas Antônio Miranda Ferreirahttp://lattes.cnpq.br/7247076765017407André Luís Branco de BarrosSamuel Vidal MussiCarolina de Aguiar FerreiraPedro Pires Goulart GuimarãesMarta Marques Gontijo de Aguiarhttp://lattes.cnpq.br/4140145848069675Eduardo Burgarelli Lages2022-09-06T16:12:31Z2022-09-06T16:12:31Z2021-09-09http://hdl.handle.net/1843/44965A encapsulação da doxorrubicina (DOX) em nanocarreadores tem sido proposta a fim de superar suas limitações. Neste trabalho, foi desenvolvida uma formulação de carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) contendo DOX e os adjuvantes anticâncer ácido docosahexaenóico (DHA) e succinato de α-tocoferol (TS). O NLC foi preparado pelo processo de emulsificação-ultrassom e a DOX foi incorporada posteriormente, o que evitou sua degradação durante a fabricação. Alta eficiência de encapsulação da DOX foi obtida devido à formação de um par iônico com o TS, o que diminuiu sua solubilidade aquosa e reduziu sua cristalinidade. Estudos in vitro indicaram que a combinação de DOX, DHA e TS possui efeitos sinérgicos frente células tumorais 4T1. A formulação mostrou alta eficácia antitumoral ao reduzir o crescimento do tumor 4T1 em camundongos, além de diminuir a toxicidade sistêmica induzida pela DOX. Apesar dos resultados promissores, a avaliação da farmacocinética após administração intravenosa em camundongos revelou um perfil farmacocinético semelhante entre o nanocarreador e a DOX livre (solução), sugerindo rápida desestabilização do par iônico e liberação da DOX. A partir desses dados, a síntese de conjugados covalentes DOX-TS foi proposta para aumentar a retenção da DOX no NLC. A DOX foi conjugada com sucesso ao TS por meio de uma ligação amida ou hidrazona. Estudos in vitro indicaram alta citotoxicidade do derivado hidrazona frente células 4T1, ao contrário do conjugado amida. A encapsulação do derivado hidrazona no sistema NLC, juntamente com DHA, resultou em partículas de tamanho reduzido (90 nm), alta eficiência de encapsulação e liberação de DOX sensível ao pH. Essa formulação mostrou melhor perfil farmacocinético em comparação à DOX livre e à formulação anteriormente preparada (par iônico). Estudos in vivo revelaram grande potencial terapêutico para o nanocarreador, que foi capaz de prevenir o desenvolvimento de cardiotoxicidade aguda em camundongos, inibir consideravelmente o crescimento do tumor 4T1 e reduzir os efeitos tóxicos sistêmicos provocados pela DOX. Esses resultados indicam que o sistema NLC contendo DHA e o conjugado hidrazona DOX-TS pode ser uma formulação promissora para o tratamento do câncer.Encapsulation of doxorubicin (DOX) in nanocarriers has been proposed to overcome its limitations. In this work, a nanostructured lipid carriers (NLC) formulation containing DOX and the anticancer adjuvants docosahexaenoic acid (DHA) and αtocopherol succinate (TS) was developed. NLC was prepared by the emulsificationultrasound method and DOX was later incorporated, which prevented its degradation during manufacturing. High DOX encapsulation efficiency was obtained due to the formation of an ion pair with TS, which decreased its aqueous solubility and reduced its crystallinity. In vitro studies indicated that the combination of DOX, DHA and TS has synergistic effects against 4T1 tumor cells. The formulation showed high antitumor efficacy by reducing 4T1 tumor growth in mice, in addition to decreasing DOX-induced systemic toxicity. Despite these promising results, the evaluation of pharmacokinetics after intravenous administration in mice revealed a similar pharmacokinetic profile between the nanocarrier and free DOX (solution), suggesting rapid destabilization of the ion pair and release of DOX. From these data, the synthesis of DOX-TS covalent conjugates was proposed to increase the retention of DOX in NLC. DOX was successfully conjugated to TS via an amide or hydrazone bond. In vitro studies indicated high cytotoxicity of the hydrazone derivative against 4T1 cells, unlike the amide conjugate. The encapsulation of the hydrazone derivative in the NLC system, plus DHA, resulted in reduced particle size (90 nm), high encapsulation efficiency, and pH-sensitive DOX release. This formulation showed a better pharmacokinetic profile compared to free DOX and the previously prepared formulation (ion pair). In vivo studies revealed great therapeutic potential for this nanocarrier, which was able to prevent the development of acute cardiotoxicity in mice, considerably inhibit the 4T1 tumor growth and reduce the systemic toxic effects caused by DOX. These results indicate that the NLC system containing DHA and the hydrazone DOX-TS conjugate may be a promising formulation for cancer treatment.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasUFMGBrasilFARMACIA - FACULDADE DE FARMACIAPrograma Institucional de Internacionalização – CAPES - PrInthttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessDoxorrubicinaNanomedicinaSinergismoPar iônico hidrofóbicoFarmacocinéticaAtividade antitumoralCardiotoxicidadeCarreadores lipídicos nanoestruturados contendo doxorrubicina, ácido docosahexaenóico e succinato de α-tocoferol: formulação, caracterização e avaliação do potencial terapêutico contra o câncer.info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALCarreadores lipídicos nanoestruturados contendo doxorrubicina, ácido docosahexaenóico e succinato de alfa-tocoferol_formulação, caracterização e avaliação do potencial terapêutico contra o câncer.pdfCarreadores lipídicos nanoestruturados contendo doxorrubicina, ácido docosahexaenóico e succinato de alfa-tocoferol_formulação, caracterização e avaliação do potencial terapêutico contra o câncer.pdfTeseapplication/pdf5158435https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/44965/1/Carreadores%20lip%c3%addicos%20nanoestruturados%20contendo%20doxorrubicina%2c%20%c3%a1cido%20docosahexaen%c3%b3ico%20e%20succinato%20de%20alfa-tocoferol_formula%c3%a7%c3%a3o%2c%20caracteriza%c3%a7%c3%a3o%20e%20avalia%c3%a7%c3%a3o%20do%20potencial%20terap%c3%aautico%20contra%20o%20c%c3%a2ncer.pdf66f2296ec9bae84f09a2499c8afbd607MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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A encapsulação da doxorrubicina (DOX) em nanocarreadores tem sido proposta a fim de superar suas limitações. Neste trabalho, foi desenvolvida uma formulação de carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) contendo DOX e os adjuvantes anticâncer ácido docosahexaenóico (DHA) e succinato de α-tocoferol (TS). O NLC foi preparado pelo processo de emulsificação-ultrassom e a DOX foi incorporada posteriormente, o que evitou sua degradação durante a fabricação. Alta eficiência de encapsulação da DOX foi obtida devido à formação de um par iônico com o TS, o que diminuiu sua solubilidade aquosa e reduziu sua cristalinidade. Estudos in vitro indicaram que a combinação de DOX, DHA e TS possui efeitos sinérgicos frente células tumorais 4T1. A formulação mostrou alta eficácia antitumoral ao reduzir o crescimento do tumor 4T1 em camundongos, além de diminuir a toxicidade sistêmica induzida pela DOX. Apesar dos resultados promissores, a avaliação da farmacocinética após administração intravenosa em camundongos revelou um perfil farmacocinético semelhante entre o nanocarreador e a DOX livre (solução), sugerindo rápida desestabilização do par iônico e liberação da DOX. A partir desses dados, a síntese de conjugados covalentes DOX-TS foi proposta para aumentar a retenção da DOX no NLC. A DOX foi conjugada com sucesso ao TS por meio de uma ligação amida ou hidrazona. Estudos in vitro indicaram alta citotoxicidade do derivado hidrazona frente células 4T1, ao contrário do conjugado amida. A encapsulação do derivado hidrazona no sistema NLC, juntamente com DHA, resultou em partículas de tamanho reduzido (90 nm), alta eficiência de encapsulação e liberação de DOX sensível ao pH. Essa formulação mostrou melhor perfil farmacocinético em comparação à DOX livre e à formulação anteriormente preparada (par iônico). Estudos in vivo revelaram grande potencial terapêutico para o nanocarreador, que foi capaz de prevenir o desenvolvimento de cardiotoxicidade aguda em camundongos, inibir consideravelmente o crescimento do tumor 4T1 e reduzir os efeitos tóxicos sistêmicos provocados pela DOX. Esses resultados indicam que o sistema NLC contendo DHA e o conjugado hidrazona DOX-TS pode ser uma formulação promissora para o tratamento do câncer. |
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