Variação de número de cópias revela extensa plasticidade genômica no parasito Trypanosoma cruzi

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Joao Luis Reis Cunha
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B8FKJF
Resumo: Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da doença de Chagas, uma doença crônica que afeta ~5-8 milhões de pessoas em todo o mundo. Este parasito apresenta uma grande variabilidade genômica, com aneuploidias e uma massiva expansão de famílias multigênicas repetitivas que codificam proteínas de superfície relacionadas a processos de interação parasito-hospedeiro. Apesar de aneuploidias serem usualmente associadas a fenótipos debilitantes em eucariotos multicelulares, dados recentes revelam que elas podem aumentar o fitness de eucariotos unicelulares em situação de estresse e promover resistência a drogas. Apesar de estudos apontarem instabilidade cariotípica em T. cruzi, a extensão da variação no número de cópias cromossômicas (CCNV) neste parasito ainda não foi elucidada. Para identificar CCNV em T. cruzi, nós sequenciamos genomas de cepas mantidas em longos períodos em cultivo celular e cepas recentemente isoladas de pacientes, pertencentes aos subgrupos relacionados a infecção humana e estimamos a sua ploidia. O padrão de CCNV varia entre e dentro dos subgrupos de T. cruzi, mas aparenta ser constante dentro de uma mesma população. O cromossomo 31 foi o único consistentemente supranumerário em todas as cepas de T. cruzi avaliadas, sendo enriquecido com genes cujo produto proteico está relacionado a processos de glicosilação. Entre eles, destaca-se a enzima UDP-dependente-glicosil-n-acetil-transferase, envolvida nos passos iniciais da glicosilação de mucinas, que recobrem a superfície do parasito e estão relacionadas a processos de invasão celular e escape do sistema imune. Além de aneuploidias, T. cruzi também utiliza a expansão de famílias multigênicas para gerar variabilidade de sequências e promover adaptação a novos ambientes. Apesar de altamente polimórficas, estas famílias apresentam motivos conservados entre membros distintos, resultando em uma estrutura em mosaico que favorece a geração de variabilidade através do rearranjo de blocos definidos, por recombinação. Nós investigamos a abundancia destes motivos entre cepas de T. cruzi, provendo considerações sobre a evolução do parasito e abrindo novos caminhos para potenciais alvos vacinais e marcadores de diagnóstico para a doença de Chagas
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Para identificar CCNV em T. cruzi, nós sequenciamos genomas de cepas mantidas em longos períodos em cultivo celular e cepas recentemente isoladas de pacientes, pertencentes aos subgrupos relacionados a infecção humana e estimamos a sua ploidia. O padrão de CCNV varia entre e dentro dos subgrupos de T. cruzi, mas aparenta ser constante dentro de uma mesma população. O cromossomo 31 foi o único consistentemente supranumerário em todas as cepas de T. cruzi avaliadas, sendo enriquecido com genes cujo produto proteico está relacionado a processos de glicosilação. Entre eles, destaca-se a enzima UDP-dependente-glicosil-n-acetil-transferase, envolvida nos passos iniciais da glicosilação de mucinas, que recobrem a superfície do parasito e estão relacionadas a processos de invasão celular e escape do sistema imune. Além de aneuploidias, T. cruzi também utiliza a expansão de famílias multigênicas para gerar variabilidade de sequências e promover adaptação a novos ambientes. Apesar de altamente polimórficas, estas famílias apresentam motivos conservados entre membros distintos, resultando em uma estrutura em mosaico que favorece a geração de variabilidade através do rearranjo de blocos definidos, por recombinação. Nós investigamos a abundancia destes motivos entre cepas de T. cruzi, provendo considerações sobre a evolução do parasito e abrindo novos caminhos para potenciais alvos vacinais e marcadores de diagnóstico para a doença de ChagasTrypanosoma cruzi is the etiologic agent of Chagas disease, a chronic illness that affects ~5-8 million people worldwide. This parasite has extreme genotypic and phenotypic variability, with several aneuploidies and a massive expansion of repetitive multigene families enrolled in host-parasite interactions. Although aneuploidies are usually associated with debilitating phenotypes in superior eukaryotes, recent data showed that it could also provide increased fitness in stress conditions and generate drug resistance in unicellular eukaryotes. Even though studies point toward karyotype variability in T. cruzi, the extent of chromosomal copy number variation (CCNV) in this parasite has not been determined yet. To identify CCNV in T. cruzi, we sequenced the genomes of lab-derived and field-isolated strains from subgroups usually associated to human infections, and estimated the ploidy of each chromosome based on read depth coverage. We have shown that the pattern of CCNV varies among and within T. cruzi subgroups, but seems stable inside a given population. Chromosome 31, the only supernumerary chromosome in all T. cruzi samples, is enriched with genes related to glycosylation pathways, such as the enzyme UDP-GlcNAc-dependent glycosyltransferase involved in the initial steps of mucins glycosylation, which is a protein that covers the entire parasites surface and is enrolled in the adhesion and cellular invasion of mammalian cells. Besides aneuploidies, T. cruzi also relies on the expansion of multigene families to generate variability and to adapt to new environments. Although these families are highly polymorphic, they also present motifs shared among distinct members, resulting in a mosaic structure that favors the generation of sequence variability by rearrangement of defined blocks, through recombination. We have estimated the relative abundance of these conserved motifs among T. cruzi strains, providing insights into the evolution of these gene families and opening new avenues for identifying new potential vaccine and diagnosis targets for Chagas disease.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGGenômicaChagas, Doença deBioinformáticaVariações do Número de Cópias de DNATrypanosoma cruziBioinformáticaVariação de número de cópias revela extensa plasticidade genômica no parasito Trypanosoma cruziinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALtese_joao_luis_final.pdf.pdfapplication/pdf12350912https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUOS-B8FKJF/1/tese_joao_luis_final.pdf.pdfd713c798af6aad8981ba02135b4d1008MD51TEXTtese_joao_luis_final.pdf.pdf.txttese_joao_luis_final.pdf.pdf.txtExtracted texttext/plain408253https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUOS-B8FKJF/2/tese_joao_luis_final.pdf.pdf.txt59df0652b0f8a14e2d59dfcce7d4f35aMD521843/BUOS-B8FKJF2019-11-14 05:43:41.881oai:repositorio.ufmg.br:1843/BUOS-B8FKJFRepositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T08:43:41Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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