Pan-genomics allied to reverse vaccinology and drug target Identification for the Syphilis causative agent Treponema Pallidum: a multi-pronged approach towards vaccine and Drug targets

• Autor(a) principal: Arun Kumar Jaiswal
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/34308; https://orcid.org/0000-0002-0558-483X
• topic: Treponema pallidum; Sífilis; Pangenoma; Genômica subtrativa; Alvos de Vacina; Alvos de droga; Vacinologia reversa; Abordagens computacionais e de bioinformática; Biologia computacional; Treponema pallidum; Sífilis; Genômica; Vacinologia

A sífilis é causada pela bactéria Treponema pallidum subespécie pallidum, uma espiroqueta Gram negativa, e é causada uma das Infecções Sexualmente Transmissíveis (IST) humanas mais prevalentes e sistêmicas. Em geral, esta doença é desenvolvida através do contato sexual (venéreo), especialmente em homens em relações sexuais com outros homens (MSM) e em alguns casos o recém-nascido pode contrair a doença da mãe através da transmissão transplacentária (sífilis congênita). Algumas espécies de Treponema pallidum são responsáveis pela sífilis sem contato sexual (não venérea), como a subespécie endemicum responsável por causar bejel e a subespécie pertenue responsável por causar bouba. Este patógenos são relativamente similares entre eles e eles podem ser distinguidos morfologicamente e sorologicamente. Todos os anos, a distribuição global reportada de sífilis está crescendo em torno de seis milhões de novos casos em indivíduos de 15 a 49 anos em todo o mundo. Mais de 300.000 mortes fetais e de recém-nascidos estão associadas a sífilis, com 215.000 bebês em alto risco de morte nos estágios iniciais do nascimento. A despeito do esforço realizado nos países desenvolvidos para a eliminação da sífilis, a diminuição dos investimentos em saúde pública e programas de controle das ISTs têm sobrepujado os esforços anteriores de controle e exclusão. Além disso, em países desenvolvidos como os Estados Unidos, a China e a Europa Ocidental, a sífilis tem sido reportada em populações específicas nas quais as relações entre homens estão crescendo. Em países em desenvolvimento ou subdesenvolvidos, a sífilis continua prevalente. A prevalência da sífilis combinada com a falta de alvos de vacina efetivos e o aparecimento de linhagens-resistentes a antibióticos enfatizam a necessidade de desenvolvimento de novas estratégias. Neste estudo, nós focamos em estudos de genômica comparativa, pangenoma, genômica subtrativa e vacinologia reversa para a identificação de alvos de drogas e identificação de alvos de vacinas. Nos estudos de pangenoma, nós utilizamos 53 linhagens de Treponema pallidum para identificar o genoma pan, genoma central e os genes únicos a nível de subespécie para revelar as diferenças de pastificade genômica entre a sífilis venérea (Subsp. pallidum) e não-venérea (Subsp. endemicum and Subsp. pertenue), o qual pode esclarecer a relação próxima entre as linhagens de Treponema pallidum. Nós também utilizamos vacinologia reversa, genômica subtrativa e docking molecular para a identificação de drogas alvos de vacina. Nas abordagens de genômica subtrativa e na vacinologia reversa nós comparamos 13 linhagens de Treponema pallidum em cada uma. Nós identificamos 837 genes no genoma central e, considerando o humano como hospedeiro, nós identificamos 567 proteínas conservadas não homólogas ao hospedeiro. Além disso, usando genômica subtrativa e vacinologia reversa, 15 proteínas antigênicas e seis alvos para drogas essenciais para a bactéria foram identificados. Os alvos para drogas identificados foram sujeitos à screening virtual utilizando uma biblioteca de 28 compostos naturais. As moléculas de drogas propostas que mostraram interações favoráveis, baixa energia e alta complementaridade também foram reportadas no presente estudo. Nossa abordagem provê uma seleção rápida e eficiente de proteínas putativas de Treponema pallidum para o desenvolvimento de um amplo espectro de novos alvos e vacinas, as quais podem ser utilizadas como candidatas para alvos terapêuticos contra a sífilis.