Síntese, ensaios in vitro e estudos computacionais de aminoquinolinas possíveis inibidoras da cruzaína e rodesaína

• Autor(a) principal: Luan Carvalho Martins
• Data de Publicação: 2016
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B4ZN9Z
• topic: Cruzaína; Ancoragem molecular; Aminoquinolinas; Rodesaína; Dinâmica molecular; Cruzaína; Tripanossoma cruzi; Aminoquinolinas; Chagas, Doença de; Dinamica molecular; Rodesaína

Este estudo relata a síntese, estudos in vitro e computacionais de aminoquinolinas potenciais inibidoras das enzimas cruzaína e rodesaína com possivel atividade tripanossomicida. A doença de Chagas, cujo agente etiológico é o Tripanossoma cruzi, afeta cerca de oito milhões de pessoas em todo o mundo. A tripanossomíase africana humana, cujo agente etiológico é o Tripanossoma brucei, é um grave problema de saúde pública na África. A quimioterapia atualmente disponível para estas doenças apresenta eficiência limitada e toxicidade significativa. As cisteíno proteases cruzaína e rodesaína, principais proteases do T. cruzi e T. brucei, respectivamente, são alvos farmacológicos validados. Uma série de possíveis inibidores da cruzaína e da rodesaína foram planejados com base em protótipo inibidor da cruzaína (CI50 = 2,5 M) da classe das indol-pirimidinas. As substâncias sintetizadas possuem um grupo 7-cloro-4-aminoquinolina e variações no comprimento, basicidade e substituintes das cadeias laterais foram exploradas. Dezesseis substâncias foram obtidas utilizando mótodos eficientes com rendimentos variando de 16% a 99%. Os ensaios enzimáticos demonstraram que os compostos desta série inibem a cruzaína com CI50 de até 13,2 M e a rodesaína com CI50 de até 33,3 M. O modo de inibição da substância mais potente contra a cruzaína foi determinado como competitivo. Foi avaliada também a atividade tripanossomicida da série contra formas amastigotas intracelulares de T. cruzi e a citotoxicidade sobre fibroblastos não infectados. Foram identificadas três substâncias com CI50 menor do que 50 µM, porém com baixo índice de seletividade. Estudos de ancoragem molecular utilizando estruturas cristalográficas da cruzaína e rodesaína foram realizados. Os resultados de ancoragem na cruzaína sugerem que o anel quinolínico pode ocupar o subsítio hidrofóbico S2 e a cadeia lateral, mais flexível, pode interagir com resíduos dos subsítios S3 ou S1. Estudos de dinâmica molecular foram conduzidos e sugerem que o modo de ligação da substância mais potente contra a cruzaína pode ser dissimilar ao modo de ligação de ligantes cristalográficos possuindo grupos semelhantes. Os resultados sugerem que aminoquinolinas podem ser promissoras na busca por inibidores da cruzaína e rodesaína.