Síntese de derivados glicosídicos de produtos naturais bioativos como candidatos a novos fármacos

• Autor(a) principal: Flaviano Melo Ottoni
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/33808; https://orcid.org/0000-0003-4307-4336
• topic: Lausona; Digitoxigenina; Glicolsiltriazóis; Triazóis O-glicosídicos; Citotoxicidade; Antitumoral; Anti-herpética

Nesse trabalho é descrita a síntese e avaliação biológica de derivados glicosídicos da lausona (1) e da digitoxigenina (2), produtos naturais que apresentam, principalmente, atividade antimicrobiana e antitumoral. O objetivo foi a obtenção de derivados glicosídicos mais potentes, mais seletivos e menos tóxicos. Uma série de derivados da lausona é de glicosídeos clássicos, obtidos por um método de glicosilação em meio alcalino com catálise por transferência de fase, e outra série, de glicosiltriazóis, sintetizados através de reação de cicloadição 1,3-dipolar. Os carboidratos da porção sacarídica correspondem à D-glicose, D-galactose, D-N-acetilglicosamina e L-fucose. No caso dos glicosídeos clássicos da lausona, uma mesma reação forneceu os anômeros α e β de cada carboidrato. Os derivados da digitoxigenina (2) são triazóis O-glicosídicos e também foram sintetizados via reação cicloadição 1,3-dipolar, obtendo-se glicosídeos derivados da D-glicose, D-galactose, D-manose, D-celobiose, N-ftaloil-D-glicosamina, L-ramnose e L-fucose. Os derivados glicosídicos da lausona foram avaliados quanto a atividade citotóxica contra três linhagens de células tumorais de câncer de mama (SKBR-3, MCF-7 e MDA-231). De forma geral os α-glicosídeos foram mais citotóxicos contra as células tumorais em comparação aos β-glicosídeos, com destaque para o α-glicosídeo derivado da D-glicose peracetilada (44) com CI50 = 2,11 µM contra SKBR-3. No entanto, o glicosiltriazol da lausona derivado da D-glicose peracetilada (11) foi o mais ativo contra esta linhagem, com CI50 = 0,78 µM. Os glicosídeos da lausona também foram avaliados quanto à atividade leishmanicida contra as formas promastigotas de L. infantum e L. amazonensis, com destaque para o β-fucosídeo, que apresentou CI50 = 1,64 µM contra as duas espécies e alta seletividade frente macrófagos murinos (IS>25). Os derivados da digitoxigenina foram avaliados quanto à atividade anti-herpética para duas linhagens do vírus do herpes do tipo 1 (HSV-1-KOS e HSV-29-R) e uma linhagem do tipo 2 (HSV-2-333). O derivado desacetilado da D-manose (38) foi bastante ativo contra as linhagens HSV-1-29-R (resistente ao aciclovir) e HSV-2-333, com valores de CI50 = 0,37 μM e IS>800 para ambas as linhagens. Os triazóis O-glicosídicos da digitoxigenina também foram avaliados contra cinco linhagens de células tumorais (A549, H460, LNCAp, PC3 e HCT-8), cujos resultados foram relevantes para o derivado da D-manose desacetilada (38) com CI50 = 0,24 μM contra H460 e 0,58 μM contra A549 e PC3. Os resultados indicam que os derivados obtidos são promissores, pois vários deles foram mais ativos do que a aglicona correspondente, indicando que a porção sacarídica contribui para a atividade. Além disso, alguns derivados foram pouco citotóxicos contra células não infectadas ou não tumorais, sugerindo que houve uma melhora da seletividade.