Síntese de derivados glicosídicos de produtos naturais bioativos como candidatos a novos fármacos
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Data de Publicação: | 2018 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/33808 https://orcid.org/0000-0003-4307-4336 |
Resumo: | Nesse trabalho é descrita a síntese e avaliação biológica de derivados glicosídicos da lausona (1) e da digitoxigenina (2), produtos naturais que apresentam, principalmente, atividade antimicrobiana e antitumoral. O objetivo foi a obtenção de derivados glicosídicos mais potentes, mais seletivos e menos tóxicos. Uma série de derivados da lausona é de glicosídeos clássicos, obtidos por um método de glicosilação em meio alcalino com catálise por transferência de fase, e outra série, de glicosiltriazóis, sintetizados através de reação de cicloadição 1,3-dipolar. Os carboidratos da porção sacarídica correspondem à D-glicose, D-galactose, D-N-acetilglicosamina e L-fucose. No caso dos glicosídeos clássicos da lausona, uma mesma reação forneceu os anômeros α e β de cada carboidrato. Os derivados da digitoxigenina (2) são triazóis O-glicosídicos e também foram sintetizados via reação cicloadição 1,3-dipolar, obtendo-se glicosídeos derivados da D-glicose, D-galactose, D-manose, D-celobiose, N-ftaloil-D-glicosamina, L-ramnose e L-fucose. Os derivados glicosídicos da lausona foram avaliados quanto a atividade citotóxica contra três linhagens de células tumorais de câncer de mama (SKBR-3, MCF-7 e MDA-231). De forma geral os α-glicosídeos foram mais citotóxicos contra as células tumorais em comparação aos β-glicosídeos, com destaque para o α-glicosídeo derivado da D-glicose peracetilada (44) com CI50 = 2,11 µM contra SKBR-3. No entanto, o glicosiltriazol da lausona derivado da D-glicose peracetilada (11) foi o mais ativo contra esta linhagem, com CI50 = 0,78 µM. Os glicosídeos da lausona também foram avaliados quanto à atividade leishmanicida contra as formas promastigotas de L. infantum e L. amazonensis, com destaque para o β-fucosídeo, que apresentou CI50 = 1,64 µM contra as duas espécies e alta seletividade frente macrófagos murinos (IS>25). Os derivados da digitoxigenina foram avaliados quanto à atividade anti-herpética para duas linhagens do vírus do herpes do tipo 1 (HSV-1-KOS e HSV-29-R) e uma linhagem do tipo 2 (HSV-2-333). O derivado desacetilado da D-manose (38) foi bastante ativo contra as linhagens HSV-1-29-R (resistente ao aciclovir) e HSV-2-333, com valores de CI50 = 0,37 μM e IS>800 para ambas as linhagens. Os triazóis O-glicosídicos da digitoxigenina também foram avaliados contra cinco linhagens de células tumorais (A549, H460, LNCAp, PC3 e HCT-8), cujos resultados foram relevantes para o derivado da D-manose desacetilada (38) com CI50 = 0,24 μM contra H460 e 0,58 μM contra A549 e PC3. Os resultados indicam que os derivados obtidos são promissores, pois vários deles foram mais ativos do que a aglicona correspondente, indicando que a porção sacarídica contribui para a atividade. Além disso, alguns derivados foram pouco citotóxicos contra células não infectadas ou não tumorais, sugerindo que houve uma melhora da seletividade. |
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Ricardo José Alveshttp://lattes.cnpq.br/4654274038915572Rodrigo Maia de PáduaEloir Paulo SchenkelMauro Vieira de AlmeidaJosé Dias de Souza FilhoCleiton Moreira da Silvahttp://lattes.cnpq.br/6282510021679023Flaviano Melo Ottoni2020-07-16T16:38:15Z2020-07-16T16:38:15Z2018-10-11http://hdl.handle.net/1843/33808https://orcid.org/0000-0003-4307-4336Nesse trabalho é descrita a síntese e avaliação biológica de derivados glicosídicos da lausona (1) e da digitoxigenina (2), produtos naturais que apresentam, principalmente, atividade antimicrobiana e antitumoral. O objetivo foi a obtenção de derivados glicosídicos mais potentes, mais seletivos e menos tóxicos. Uma série de derivados da lausona é de glicosídeos clássicos, obtidos por um método de glicosilação em meio alcalino com catálise por transferência de fase, e outra série, de glicosiltriazóis, sintetizados através de reação de cicloadição 1,3-dipolar. Os carboidratos da porção sacarídica correspondem à D-glicose, D-galactose, D-N-acetilglicosamina e L-fucose. No caso dos glicosídeos clássicos da lausona, uma mesma reação forneceu os anômeros α e β de cada carboidrato. Os derivados da digitoxigenina (2) são triazóis O-glicosídicos e também foram sintetizados via reação cicloadição 1,3-dipolar, obtendo-se glicosídeos derivados da D-glicose, D-galactose, D-manose, D-celobiose, N-ftaloil-D-glicosamina, L-ramnose e L-fucose. Os derivados glicosídicos da lausona foram avaliados quanto a atividade citotóxica contra três linhagens de células tumorais de câncer de mama (SKBR-3, MCF-7 e MDA-231). De forma geral os α-glicosídeos foram mais citotóxicos contra as células tumorais em comparação aos β-glicosídeos, com destaque para o α-glicosídeo derivado da D-glicose peracetilada (44) com CI50 = 2,11 µM contra SKBR-3. No entanto, o glicosiltriazol da lausona derivado da D-glicose peracetilada (11) foi o mais ativo contra esta linhagem, com CI50 = 0,78 µM. Os glicosídeos da lausona também foram avaliados quanto à atividade leishmanicida contra as formas promastigotas de L. infantum e L. amazonensis, com destaque para o β-fucosídeo, que apresentou CI50 = 1,64 µM contra as duas espécies e alta seletividade frente macrófagos murinos (IS>25). Os derivados da digitoxigenina foram avaliados quanto à atividade anti-herpética para duas linhagens do vírus do herpes do tipo 1 (HSV-1-KOS e HSV-29-R) e uma linhagem do tipo 2 (HSV-2-333). O derivado desacetilado da D-manose (38) foi bastante ativo contra as linhagens HSV-1-29-R (resistente ao aciclovir) e HSV-2-333, com valores de CI50 = 0,37 μM e IS>800 para ambas as linhagens. Os triazóis O-glicosídicos da digitoxigenina também foram avaliados contra cinco linhagens de células tumorais (A549, H460, LNCAp, PC3 e HCT-8), cujos resultados foram relevantes para o derivado da D-manose desacetilada (38) com CI50 = 0,24 μM contra H460 e 0,58 μM contra A549 e PC3. Os resultados indicam que os derivados obtidos são promissores, pois vários deles foram mais ativos do que a aglicona correspondente, indicando que a porção sacarídica contribui para a atividade. Além disso, alguns derivados foram pouco citotóxicos contra células não infectadas ou não tumorais, sugerindo que houve uma melhora da seletividade.We describe herein the synhtesis and evaluation of glycoside derivatives of lawsone (1) and digitoxigenin (2), natural compounds that show mainly antimicrobial and antitumoral activity. The aim was to obtain glycosides with potent activity, more selectives and with lower toxicity. For lawsone two serie of derivatives were obtained, classical glycosides, by a method of glycosylation in alkaline medium using phase-transfer catalyst, and glycosyl triazoles via “click” chemistry. The saccharidic moieties were D-glucose, D-galactose, D-N-acetylglucosamine or L-fucose. Both α and β anomers were obtained from each carbohydrate for classical glycosides of lawsone. In regard to digitoxigenin (2) the compounds correspond to O-glycosyl triazoles derived from D-glucose, D-galactose, D-mannose, D-cellobiose, N-phthaloyl-D-glucosamine, L-rhamnose and L-fucose. The glycosides of lawsone were assayed against three breast cancer cell lines (SKBR-3, MCF-7 and MDA-231). In general, the α-glycosides were more active than β anomers, whose α-glycoside from peracetylated D-glucose (44) showed IC50 = 2.11 µM against SKBR-3. However, the glycosyl triazole from peracetylated D-glucose 11 showed IC50 = 0.78 µM against the same tumor cell line. We also evaluated the leishmanicidal potential of glycosides of lawsone against promastigote forms of L. infantum e L. amazonensis, wherein the β-fucoside showed IC50 = 1.64 µM against both species and higher selectivity index (SI) against murine macrophages (SI>25). The glycosides of digitoxigenin were evaluated for antiherpetic activity against different lineages of herpes virus 1 (HSV-1-KOS e HSV-29-R) and against the lineage HSV-2-333 of herpe virus 2. The deacetylated O-glycosyl triazole derived from deacetylated D-mannose (38) presented a higher antiherpetic activity against HSV-1-29-R (acyclovir resistant) and HSV-2-333 with IC50 = 0.37 µM and SI>800 for both lineages. The O-glycosyl triazoles of digitoxigenin were also evaluated against five cancer cell lines (A549, H460, LNCAp, PC3 e HCT-8) with relevant results for compound 38, which showed IC50 = 0.24 µM against H460 and IC50 = 0.58 µM against A549 and PC3. From results we concluded that the glycosides synthesized are promising, because several presented higher activity than the aglycone, indicating that saccharidic moiety improves the biological activity. Moreover, some compounds showed low cytotoxicity against non-tumoral or uninfected cells, suggesting increase of selectivity of action.CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasUFMGBrasilFARMACIA - FACULDADE DE FARMACIAhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessLausonaDigitoxigeninaGlicolsiltriazóisTriazóis O-glicosídicosCitotoxicidadeAntitumoralAnti-herpéticaSíntese de derivados glicosídicos de produtos naturais bioativos como candidatos a novos fármacosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTESE FINAL FMO - DEZ-2019.pdfTESE FINAL FMO - DEZ-2019.pdfTese de Doutorado - Flaviano Ottoni - 2019application/pdf18403576https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/33808/1/TESE%20FINAL%20FMO%20-%20DEZ-2019.pdfc6c117a4a0ade0aa3237524bbb14e3aeMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/33808/2/license_rdfcfd6801dba008cb6adbd9838b81582abMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82119https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/33808/3/license.txt34badce4be7e31e3adb4575ae96af679MD531843/338082020-07-16 13:38:15.609oai:repositorio.ufmg.br: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Repositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2020-07-16T16:38:15Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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Nesse trabalho é descrita a síntese e avaliação biológica de derivados glicosídicos da lausona (1) e da digitoxigenina (2), produtos naturais que apresentam, principalmente, atividade antimicrobiana e antitumoral. O objetivo foi a obtenção de derivados glicosídicos mais potentes, mais seletivos e menos tóxicos. Uma série de derivados da lausona é de glicosídeos clássicos, obtidos por um método de glicosilação em meio alcalino com catálise por transferência de fase, e outra série, de glicosiltriazóis, sintetizados através de reação de cicloadição 1,3-dipolar. Os carboidratos da porção sacarídica correspondem à D-glicose, D-galactose, D-N-acetilglicosamina e L-fucose. No caso dos glicosídeos clássicos da lausona, uma mesma reação forneceu os anômeros α e β de cada carboidrato. Os derivados da digitoxigenina (2) são triazóis O-glicosídicos e também foram sintetizados via reação cicloadição 1,3-dipolar, obtendo-se glicosídeos derivados da D-glicose, D-galactose, D-manose, D-celobiose, N-ftaloil-D-glicosamina, L-ramnose e L-fucose. Os derivados glicosídicos da lausona foram avaliados quanto a atividade citotóxica contra três linhagens de células tumorais de câncer de mama (SKBR-3, MCF-7 e MDA-231). De forma geral os α-glicosídeos foram mais citotóxicos contra as células tumorais em comparação aos β-glicosídeos, com destaque para o α-glicosídeo derivado da D-glicose peracetilada (44) com CI50 = 2,11 µM contra SKBR-3. No entanto, o glicosiltriazol da lausona derivado da D-glicose peracetilada (11) foi o mais ativo contra esta linhagem, com CI50 = 0,78 µM. Os glicosídeos da lausona também foram avaliados quanto à atividade leishmanicida contra as formas promastigotas de L. infantum e L. amazonensis, com destaque para o β-fucosídeo, que apresentou CI50 = 1,64 µM contra as duas espécies e alta seletividade frente macrófagos murinos (IS>25). Os derivados da digitoxigenina foram avaliados quanto à atividade anti-herpética para duas linhagens do vírus do herpes do tipo 1 (HSV-1-KOS e HSV-29-R) e uma linhagem do tipo 2 (HSV-2-333). O derivado desacetilado da D-manose (38) foi bastante ativo contra as linhagens HSV-1-29-R (resistente ao aciclovir) e HSV-2-333, com valores de CI50 = 0,37 μM e IS>800 para ambas as linhagens. Os triazóis O-glicosídicos da digitoxigenina também foram avaliados contra cinco linhagens de células tumorais (A549, H460, LNCAp, PC3 e HCT-8), cujos resultados foram relevantes para o derivado da D-manose desacetilada (38) com CI50 = 0,24 μM contra H460 e 0,58 μM contra A549 e PC3. Os resultados indicam que os derivados obtidos são promissores, pois vários deles foram mais ativos do que a aglicona correspondente, indicando que a porção sacarídica contribui para a atividade. Além disso, alguns derivados foram pouco citotóxicos contra células não infectadas ou não tumorais, sugerindo que houve uma melhora da seletividade. |
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