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Ricardo Jose AlvesEduardo Antonio Ferraz CoelhoRossimiriam Pereira de FreitasJose Dias de Souza FilhoDiogo Teixeira CarvalhoSaulo Fernandes de AndradeStefania Neiva Lavorato2019-08-12T17:14:16Z2019-08-12T17:14:16Z2016-05-18http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B4SPL8Nesse trabalho descrevem-se a síntese e avaliação das atividades leishmanicida e tripanocida de novos 1,3-bisariloxi-2-aminopropanos, análogos por variação do grupo ariloxila dos compostos hit 1,3-bis(3-nitrofenoxi)-2-aminopropano (1) e 1,3 bis(1-naftiloxi)-2-aminopropano (2), cujas atividades foram descobertas a partir de triagens de compostos sintetizados por nosso grupo de pesquisas. As bisariloxipropanaminas foram obtidas em quatro etapas de síntese a partir da epicloridrina e do fenol apropriado, com rendimentos globais que variaram de 9 a 58%. Três novas aminas 4-metilfenil, 3-clorofenil e 4-clorofenil apresentaram atividade leishmanicida contra formas promastigotas de L. amazonensis superior ao composto hit 1 (CI50 = 10,6 µM). As aminas 2-metilfenil e 4-metilfenil apresentaram os melhores resultados entre os compostos avaliados no tratamento de macrófagos infectados. Nos ensaios de atividade tripanocida, quatro aminas, 3-cianofenil, 4nitrofenil, 2-metilfenil e 2-clorofenil, foram mais ativas que o composto hit 2 (CI50 = 12,5 µM) no tratamento de fibroblastos L929 infectados com formas tripomastigotas e amastigotas de T. cruzi. Os efeitos do substituinte aromático e sua contribuição físico-química para as atividades biológicas foram determinados a partir de estudos de relação estrutura-atividade. Avaliou-se ainda o potencial biológico dos 1,3bisariloxi-2-propanóis, intermediários de síntese das bisariloxipropanaminas. Além disso, foi realizada a síntese de aminas N-substituídas via aminação redutiva ou substituição nucleofílica, obtendo-se melhores rendimentos quando esta técnica foi utilizada. De forma geral, a substituição do grupo amino pelo grupo hidroxila, bem como a introdução de substituintes no grupo amino não contribuem para a melhora das atividades supracitadas, evidenciando a importância da amina primária para as atividades. Os compostos avaliados apresentam, em sua maioria, seletividade moderada ou baixa contra macrófagos murinos e células L929, indicando que a despeito das consideráveis atividades leishmanicida e tripanocida apresentadas por esses compostos, novos estudos ainda são necessários no sentido de se otimizar as atividades, garantindo uma ação seletiva.We describe herein the synthesis and evaluation of the antileishmanial and antitrypanosomal activity of novel 1,3-bis(aryloxy)propan-2-amines, designed by aryloxyl variation of hit compounds 1,3-bis(3-nitrophenoxy)propan-2-amine (1) and 1,3-bis(1-naphthyloxy)propan-2-amine (2), discovered during an in-house chemical library screening. Bisaryloxypropanamines were prepared in four steps, starting from epichlorohydrin and the appropriate phenol, in global yields that ranged from 9 to 58%. Three novel amines - 4-methylphenyl, 3-chlorophenyl and 4-chlorophenyl presented a higher antileishmanial activity against L. amazonensis promastigotes than hit 1 (IC50 = 10.6 µM). 2-Methylphenyl and 4-methylphenyl amines showed the best profiles in the treatment of L. amazonensis-infected murine macrophages. Regarding the antitrypanosomal activity, four amines, 3-cyanophenyl, 4-nitrophenyl, 2-methylphenyl and 2-chlorophenyl, were more active than hit 2 (IC50 = 12.5 µM) against T. cruzi-infected L929 fibroblasts. The aromatic substituent effects and their physicochemical contributions were determined by structure-activity relationship analysis. We also evaluated the biological potential of 1,3-bis(aryloxy)propan-2-ols, intermediates to obtain 1,3-bis(aryloxy)propan-2-amines. Moreover, the synthesis of 21 N-substituted amines was carried out by reductive amination or nucleophilic substitution, which provided higher yields regarding to the former. In general, the replacement of amino group by hydroxyl group as well as the introduction of a substituent into the amino group did not contribute to activity enhancement, demonstrating the importance of primary amine to activity. Most compounds presented moderate or low selectivity of action, showing that, despite the relevant antileishmanial and antitrypanosomal activity of those compounds, further studies are required in order to optimize their antiparasitic activity, ensuring selectivity of action.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGSíntese orgânicaLeishmanioseChagas, Doença deQSAR (Bioquimica)BiológicaSíntese orgânicaQsarLeishmaniosesDoença de chagasAtividadeBisariloxipropanaminasSíntese e avaliação das atividades leishmanicida e tripanocida de derivados 1,3-Bisariloxi-2-Aminopropanoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALtese_final.pdfapplication/pdf19007625https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUOS-B4SPL8/1/tese_final.pdf7ab7766c643439c1799544abf0c2414dMD511843/BUOS-B4SPL82019-08-12 14:14:16.233oai:repositorio.ufmg.br:1843/BUOS-B4SPL8Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-08-12T17:14:16Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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