Envolvimento do sistema endocanabinoide sobre os efeitos comportamentais e moleculares induzidos pela cocaína
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2016 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/BUBD-ABCEE2 |
Resumo: | Os endocanabinoides anandamida e 2-aracdonoilglicerol (2-AG) atuam em receptores canabinoides tipo 1 (CB1) e tipo 2 (CB2), por meio dos quais modulam a via dopaminérgica mesolímbica. Esta via é um importante alvo de atuação de drogas de abuso, a exemplo da cocaína. De fato, o antagonismo de CB1 e a ativação de CB2 inibem diversos efeitos deste psicoestimulante. A interação recíproca entre esses receptores, entretanto, ainda não foi investigada. Nesse contexto, testamos a hipótese de que o bloqueio CB1 deslocaria as ações dos endocanabinoides (anandamida e 2-AG) para os receptores CB2, inibindo as ações da cocaína. Observamos, inicialmente, que o antagonista CB1, rimonabanto, preveniu a hiperlocomoção, o aumento da expressão da proteína c-Fos no núcleo acumbente e a fosforilação da ERK no estriado induzidos pela cocaína. Dando suporte à hipótese inicial, o tratamento prévio com um antagonista CB2 (AM-630), reverteu o efeito inibitório do rimonabanto sobre essas repostas. Além disso, a combinação de doses subefetivas de rimonabanto e de um agonista CB2 (JWH-133) também preveniu a resposta motora à cocaína. Os inibidores da hidrólise da anandamida (URB-597) e do 2-AG (JZL184) não alteraram este efeito. Entretanto, quando combinado com uma dose subefetiva de rimonabanto, o JZL184 (mas não URB597) preveniu a hiperlocomoção. Este resultado sugere o envolvimento do 2-AG na modulação da resposta à cocaína, embora os níveis de endocanabinoides em regiões límbicas não tenham sido alterados por esta droga. Por fim, em acordo com a hipótese testada, o antagonismo de CB2 reverteu o efeito inibitório do rimonabanto sobre a aquisição da preferência condicionada ao lugar induzida pela cocaína. Portanto, nossos dados apontam um possível mecanismo através do qual o sistema endocanabinoide modula os efeitos desta droga. Nossos achados propiciam, assim, um melhor entendimento de como a modulação desse sistema pode regular a neurobiologia do transtorno do uso da cocaína. |
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Fabricio de Araujo MoreiraAndre Ricardo MassensiniCleopatra da Silva PlanetaFrederico Duarte GarciaRodrigo Cunha Alvim de MenezesPedro Henrique Gobira Nunes2019-08-11T11:13:11Z2019-08-11T11:13:11Z2016-04-19http://hdl.handle.net/1843/BUBD-ABCEE2Os endocanabinoides anandamida e 2-aracdonoilglicerol (2-AG) atuam em receptores canabinoides tipo 1 (CB1) e tipo 2 (CB2), por meio dos quais modulam a via dopaminérgica mesolímbica. Esta via é um importante alvo de atuação de drogas de abuso, a exemplo da cocaína. De fato, o antagonismo de CB1 e a ativação de CB2 inibem diversos efeitos deste psicoestimulante. A interação recíproca entre esses receptores, entretanto, ainda não foi investigada. Nesse contexto, testamos a hipótese de que o bloqueio CB1 deslocaria as ações dos endocanabinoides (anandamida e 2-AG) para os receptores CB2, inibindo as ações da cocaína. Observamos, inicialmente, que o antagonista CB1, rimonabanto, preveniu a hiperlocomoção, o aumento da expressão da proteína c-Fos no núcleo acumbente e a fosforilação da ERK no estriado induzidos pela cocaína. Dando suporte à hipótese inicial, o tratamento prévio com um antagonista CB2 (AM-630), reverteu o efeito inibitório do rimonabanto sobre essas repostas. Além disso, a combinação de doses subefetivas de rimonabanto e de um agonista CB2 (JWH-133) também preveniu a resposta motora à cocaína. Os inibidores da hidrólise da anandamida (URB-597) e do 2-AG (JZL184) não alteraram este efeito. Entretanto, quando combinado com uma dose subefetiva de rimonabanto, o JZL184 (mas não URB597) preveniu a hiperlocomoção. Este resultado sugere o envolvimento do 2-AG na modulação da resposta à cocaína, embora os níveis de endocanabinoides em regiões límbicas não tenham sido alterados por esta droga. Por fim, em acordo com a hipótese testada, o antagonismo de CB2 reverteu o efeito inibitório do rimonabanto sobre a aquisição da preferência condicionada ao lugar induzida pela cocaína. Portanto, nossos dados apontam um possível mecanismo através do qual o sistema endocanabinoide modula os efeitos desta droga. Nossos achados propiciam, assim, um melhor entendimento de como a modulação desse sistema pode regular a neurobiologia do transtorno do uso da cocaína.Endocannabinoids anandamide and 2-arachidonoylglycerol (2AG) act on cannabinoid receptors type 1 (CB1) and type 2 (CB2), through which they modulate the mesolimbic dopaminergic pathway. This neurocircuitry is an important target for abuse drugs, including cocaine. Accordingly, antagonism of CB1 receptor as well as activation of CB2 inhibit several effects of this psychostimulant. However, a reciprocal interaction between these cannabinoid receptors has not been investigated. In this context, we tested the hypothesis that blockade of CB1 would displace the actions of endocannabinoids (anandamide and 2-AG) towards CB2 receptors, inhibiting the actions of cocaine. Initially we observed that rimonabant, a CB1 antagonist, prevented hyperlocomotion, increase in c-Fos protein expression in the nucleus accumbens and the ERK phosphorylation in striatum induced by cocaine. Supporting our hypothesis, pretreatment with a CB2 antagonist (AM-630), reversed this inhibitory effect of rimonabant on these responses. Furthermore, combination of a sub-effective dose of rimonabant and a CB2 agonist (JWH-133) also prevented cocaine-induced hyperlocomotion. Inhibitors of anandamide hydrolysis (URB-597) and 2-AG (JZL184) did not change this effect. However, when combined with a sub-effective dose of rimonabant, JZL184 (but not URB597) prevented hyperlocomotion. This result suggests the involvement of 2-AG in modulation of cocaine-response, although the endocannabinoid levels in limbic regions have not been modified by this drug. Finally, also in accordance with the tested hypothesis, CB2 blockade reversed the inhibitory effect of rimonabant on the acquisition of cocaine-induced conditioned place preference. In conclusion, our data suggest a possible mechanism through which modulation in the endocannabinoid system regulates cocaine-responses.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGFarmacologiaFisiologiaCocaínaAnandamida e 2-AGInteração CB1 e CB2Receptores canabinoidesEnvolvimento do sistema endocanabinoide sobre os efeitos comportamentais e moleculares induzidos pela cocaínainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALtese_pedro_gobira.pdfapplication/pdf2179113https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUBD-ABCEE2/1/tese_pedro_gobira.pdf78260bf7aaac1fdd14825839fbf91164MD51TEXTtese_pedro_gobira.pdf.txttese_pedro_gobira.pdf.txtExtracted texttext/plain135991https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUBD-ABCEE2/2/tese_pedro_gobira.pdf.txt2aaa9e794e9078b8d17d8b9c72d60e42MD521843/BUBD-ABCEE22019-11-14 05:14:29.541oai:repositorio.ufmg.br:1843/BUBD-ABCEE2Repositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T08:14:29Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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