Síntese de galactosídeos de arila inibidores potenciais de trans-sialidase de Trypanosoma Cruzi

• Autor(a) principal: Bruno Leonardo Silva
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/EMCO-936JAQ
• topic: óxido de dibutilestanho; planejamento de inibidores; alquilação regiosseletiva; galactosídeos de arila; Trans-sialidase de Trypanosoma Cruzi; ácido siálico; Farmácia

A trans-sialidase de Trypanosoma cruzi (TcTS) é uma enzima de superfície que catalisa a transferência de resíduos do monossacarídeo ácido siálico de sialogliconjugados do hospedeiro para proteínas mucinas amplamente distribuídas na superfície do parasita. Fisiologicamente a TcTS medeia ativamente mecanismos de escape da resposta imune contra T. cruzi, invasão celular e apoptose de células do tecido sanguíneo. Essa enzima, portanto, é essencial para o desenvolvimento da doença de Chagas, sendo reconhecidamente um alvo molecular bastante promissor para o desenvolvimento de fármacos. Nesse contexto, realizou-se neste trabalho o planejamento e a síntese de derivados de D-galactose inibidores potenciais de TcTS, utilizando estratégias de modificação molecular, especialmente simplificação molecular. Dez galactosídeos de arila modificados em C-3 foram sintetizados e caracterizados para serem ensaiados contra TcTS por espectrofluorimetria. Utilizando-se reações clássicas da química de carboidratos, foram sintetizados inicialmente o -D-galactopiranosídeo de 4-metoxicarbonilfenila e o -D-galactopiranosídeo de 4-metoxicarbonil-2-nitrofenila, a partir dos quais foram realizadas reações regiosseletivas de O-alquilação em C-3. Foram utilizados como eletrófilos iodeto de metila, bromoacetato de terc-butila e bromoacetonitrila. A seletividade foi obtida pelo emprego da técnica do óxido de dibutilestanho, que forma complexos cíclicos estanilados com os galactosídeos e conduz, na presença de agentes alquilantes, aos produtos substituídos em C-3, geralmente com elevado rendimento e seletividade. Posteriormente, os derivados com os substituintes terc-butoxicarbonilmetila e cianometila foram modificados, obtendo-se derivados com os grupos carboximetila e 5-tetrazolilmetila em C-3.