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Sergio Costa Oliveirahttp://lattes.cnpq.br/6289054627154841Fábio Antônio Vitarelli MarinhoLiza Figueiredo Felicori VilelaLuis Henrique Francohttp://lattes.cnpq.br/3601298898394101Ana Carolina Valente Santos Cruz de Araujo2021-01-18T17:21:57Z2021-01-18T17:21:57Z2020-08-04http://hdl.handle.net/1843/34759A Imunidade Treinada é o fenômeno de memória imunológica vinculado ao sistema imune inato, desencadeado por um estímulo indutor que promove alterações celulares a nível epigenético, transcricional e funcional. Neste contexto, o Bacilo de Calmette-Guérin (BCG), presente na vacina contra a tuberculose, tem sido demonstrado como um eficiente indutor de Imunidade Treinada, capaz de reprogramar células inatas em prol de uma resposta imunológica mais rápida e efetiva após um segundo estímulo não-relacionado. Dentre essas células inatas, destacam-se os macrófagos, fagócitos imprescindíveis para combater diferentes patógenos. A Brucella abortus representa um dos principais agentes etiológicos da Brucelose, uma zoonose infecciosa e sistêmica, responsável por gerar perdas significativas para a economia brasileira. Esta bactéria apresenta diversos mecanismos de evasão do sistema imunológico e dentro do hospedeiro, os macrófagos representam o seu principal nicho replicativo. Neste trabalho, nós utilizamos a cepa vacinal BCG Moreau como indutora de Imunidade Treinada, a fim de gerar macrófagos derivados da medula óssea (BMDMs) de camundongos C57BL/6 capazes de responder de forma mais eficiente à infecção pela bactéria patogênica Brucella abortus. A Imunidade Treinada induzida pelo BCG foi capaz de proteger camundongos RAG-/- contra o desafio letal com a B. abortus. Além disso, camundongos C57BL/6 e RAG-/- previamente vacinados apresentaram redução da carga bacteriana de B. abortus no baço 7 e 15 dias após à infecção. A indução de Imunidade Treinada in vivo em camundongos C57BL/6, resultou em BMDMs gerados in vitro com maior capacidade de produção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e IL-1β, maior expressão das moléculas CD40 e MHC-II na superfície celular e, sobretudo, maior controle da replicação bacteriana após desafio com a B. abortus. Antes da infecção com a B. abortus, macrófagos Treinados com BCG apresentaram maior ativação da via mTORC1 e níveis elevados de transcritos do receptor do inflamassoma NLRP3 quando comparado com macrófagos não infectados. Nossos achados nos permitem sugerir que os efeitos não-específicos desencadeados pelo BCG cepa Moreau decorreram da atividade potencializada do sistema imune inato, dentro do qual os macrófagos são mediadores principais do fenômeno de proteção contra a infecção pela B. abortus. A Imunidade Treinada representa uma nova abordagem na perspectiva de memória imunológica e este trabalho contribui para o entendimento deste fenômeno, o que pode auxiliar em aplicações biotecnológicas futuras do desenvolvimento de vacinas heterólogas.Trained Immunity is the immunological memory phenomenon related to the innate immune system. This phenomenon is triggered by an inducing stimulus that promotes cellular changes at the epigenetic, transcriptional and functional levels. In this regard, the Bacillus Calmette-Guérin (BCG), contained in the tuberculosis vaccine, has been shown to be an efficient inducer of Trained Immunity, reprogramming innate immune cells for faster and more effective immune response after a second unrelated stimulus. Among these cells, macrophages are essential phagocytes in the combat against different pathogens. Brucella abortus is one of the main etiological agents of Brucellosis, an infectious and systemic zoonosis, responsible for generating significant losses for Brazilian economy. This pathogen presents several immune evasion mechanisms and targets host’s macrophages as its main replicative niche. In this study, we used the BCG Moreau vaccine strain in order to generate C57BL/6 bone-marrow-derived macrophages (BMDMs) able to respond to Brucella abortus infection. BCG-mediated Trained Immunity protected RAG-/- mice against B. abortus lethal challenge in vivo. Moreover, previously vaccinated C57BL/6 and RAG-/- mice demonstrated reduction in B. abortus bacterial load in the spleen, 7 and 15 days post-infection. Trained Immunity in C57BL/6 mice resulted in in vitro generated BMDMs with greater production of IL-6 and IL-1β, greater CD40 and MHC-II molecules expression on cell surface and, enhanced control of bacterial replication after challenge with B. abortus. Prior to infection with B. abortus, BCG-trained macrophages showed remarkable activation of the mTORC1 pathway and elevated levels of NLRP3 inflammasome receptor transcripts when compared to naïve macrophages. Our findings allow us to suggest that the non-specific effects triggered by BCG Moreau enhanced the innate immune system activity, mainly in macrophages, which are mediators of the observed protection against B. abortus infection. Trained Immunity represents a new approach from the perspective of immunological memory and this work contributes to the understanding of this phenomenon, which can assist in future biotechnological applications and the development of heterologous vaccines.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Bioquímica e ImunologiaUFMGBrasilICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIAMycobacterium bovisMemória imunológicaMacrófagosBruceloseBrucella abortusImunidade TreinadaBCGmacrófagosBruceloseBrucella abortusAvaliação da proteção induzida pela imunidade treinada mediada pela cepa vacinal BCG contra a infecção pela bactéria patogênica Brucella abortusinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALPPGBQ_dissertação_anacarolinavalente.pdfPPGBQ_dissertação_anacarolinavalente.pdfapplication/pdf3193371https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/34759/1/PPGBQ_disserta%c3%a7%c3%a3o_anacarolinavalente.pdf0b4a9fe02c76ed9e7b00e73dbc8db4d6MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82119https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/34759/2/license.txt34badce4be7e31e3adb4575ae96af679MD521843/347592021-01-18 14:21:57.904oai:repositorio.ufmg.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2021-01-18T17:21:57Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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