Encapsulação do paclitaxel em lipossomas recobertos com folato aumenta a captação celular e o efeito antitumoral em modelo experimental de tumor de mama

• Autor(a) principal: Liziane Oliveira Fonseca Monteiro
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/34755
• topic: Câncer.; Paclitaxel; Lipossomas; PH-sensibilidade; Folato; Biodistribuição; Apoptose; Atividade antitumoral; MDA-MB-231

O paclitaxel (PTX) é um fármaco utilizado no tratamento do câncer de mama, contudo, seu uso é limitado devido a sua baixa solubilidade aquosa e aos efeitos tóxicos apresentados pelas formulações comercialmente disponíveis. A fim de contornar esses problemas, lipossomas pHsensíveis, recobertos com polietilenoglicol (PEG) e funcionalizados com folato contendo PTX (LpHS-folato-PTX) foram desenvolvidos por nosso grupo e caracterizados do ponto de vista físico-químico e avaliados em relação ao comportamento biológico in vitro e in vivo frente a linhagem tumoral MDA-MB-231(mama humano). Estudos de SAXS em condições de alta hidratação evidenciaram alterações na organização supramolecular das moléculas de dioleoifosfatidiletanolamina (DOPE) após a inclusão da PTX na bicamada lipídica, sem mudanças significativas na pH-sensibilidade do sistema. Análises morfológicas e físicoquímicas demonstraram um sistema lipossomal com tamanho nanométrico com características adequadas para uso intravenoso. Elevada captação no fígado, baço e rins, em camundongos Balb/C sadios bem como uma captação tumoral maior que o músculo contralateral em animais Balb/C nude portadores de tumor MDA-MB-231 em todos os tempos avaliados foi observada nos estudos de biodistribuição, sendo a relação tumor-músculo maior para o grupo tratado LpHS-folato-PTX. A análise in vitro de captação celular demonstrou a superioridade do sistema LpHS-folato-PTX na entrega celular de PTX, o que culminou em maior citotoxicidade contra células MDA-MB-231, sendo apoptose a principal via de morte celular. Na avaliação do ciclo celular, um aumento expressivo de células em G0/G1 foi observado após o tratamento com LpHS-folato-PTX comparado ao PTX disperso em Cremophor EL® e etanol (PTX:Cr+Et) e LpHS-PTX, onde a maior parte das células encontravam-se em G2/M. O tratamento in vivo com LpHS-folato-PTX reduziu o crescimento tumoral e a captação do radiofármaco 99mTcBNN em comparação aos tratamentos com PTX:Cr+Et e lipossomas pH-sensíveis, recobertos com PEG contendo PTX (LpHS-PTX). Análises histomorfométricas demonstraram aumento nas áreas de necrose e inflamação nos tumores dos animais tratados com LpHS-folato-PTX. Redução significativa na contagem de células proliferativas e aumento na porcentagem de células apoptóticas foi observada na avaliação imunohistoquímica para esse mesmo grupo. Em conjunto, os resultados do presente estudo demonstraram a maior eficácia da formulação LpHSfolato-PTX, tornando-a uma alternativa potencial no tratamento de tumor de mama.