Tolerância e inflamação: um estudo da imunoregulação em modelos experimentais de gastrite e colite induzidos por álcool

• Autor(a) principal: Marileia Chaves Andrade
• Data de Publicação: 2003
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-ASEG5G
• topic: Bioquímica e Imunologia; Álcool; Tolerância imunológica; Imunidade nas Mucosas; Bioquímica e imunologia; Inflamação

A maioria dos contatos naturais com antígenos ocorre pela mucosa do trato gastrointestinal. Esses contantos resultam normalmente no desenvolvimento de um estado de hipo-reatividade sistêmica a esses antígenos chamado de tolerância oral. A tolerância oral depende de mecanismos regulatórios desencadeados no microambiente da mucosa intestinal e perturbações inflamatórias nesse local podem interferir no seu estabelecimento. Nesse estudo, desenvolvemos dois modelos experimentais de patologias inflamatórias da mucosa adjacente ao intestino delgado: gastrite e colite induzidas pela administração aguda de álcool. Embora induzidas em duas raças diferentes de camundongos, C57BL/6 e BALB/c, ambas as doenças caracterizam-se por um infiltrado de células mono e polimorfonucleares na mucosa e pela produção local de citocinas também de um padrão misto: IL-4 e IFN-y. Nesses modelos, ocorrem perturbações no balanço de citocinas não somente no local mas em toda a mucosa intestinal sendo IL-4 a principal citocina afetada. Os animais com gastrite ou com colite tomam-se refratários à indução de tolerância oral. Os efeitos imunológicos do álcool foram estudados em mais detalhe no modelo de gastrite. Embora o álcool seja rapidamente metabolizado, várias alterações funcionais locais e sistêmicas são detectáveis nos animais com gastrite, tais como redução da atividade proteolítica e da produção de muco e de IgA secretária no estômago, anemia e leucopenia. Nesse modelo, mostramos também várias evidências de que a administração oral de álcool induz uma inflamação com características alérgicas e com repercussões sistêmicas importantes no sistema imune. Ocorre um aumento da procução de IL-4 no estômago e no baço assim como um aumento nos níveis séricos totais de IgE nos animais com gastrite. A administração oral de Ovalbumina (Ova) nesses animais induz aumento da permeabilidade vascular e do recrutamento de eosinófilos na mucosa do estômago além de desencadear uma sensibilização que aumenta os níveis de IgG 1 e IgE após a imunização parenteral. Esses animais sensibilizados apresentam aversão à ingestão de uma solução contendo Ova. Além disto, a reação de DTH desencadeada nos animais com gastrite é marcada pela presença de eosinófilos e se assemelha, nas características histológicas e na cinética, à fase tardia da hipersensibilidade imediata. Essas alterações inflamatórias juntamente com o comprometimento de mecanismos locais e sistêmicos de imuno-regulação, como a redução na produção de IL-10 por células do baço, podem ser responsáveis pelos distúrbios marcantes observados na indução de tolerância. Camundongos com gastrite são refratários à indução de tolerância por via oral e por via endovenosa para Ova. Camundongos geneticamente selecionados para a susceptibilidade à tolerância oral também se tornam refratários após o tratamento oral com álcool e o mesmo tratamento é capaz de eliminar a tolerância oral já estabelecida para uma proteína da dieta de camundongos C57BL/6, a caseína. Observamos também que o clareamento da Ova injetada por via subcutânea está comprometido nos animais com gastrite. A análise da atividade de macrófagos nesses animais mostrou uma redução significativa no tempo e na eficiência da fagocitose até 30 dias depois da última administração de álcool ainda que atividades efetoras como a produção de ll..,-6 e NO estejam alteradas apenas por um breve período pós-tratamento. Como a apresentação de antígenos é um evento importante na ativação de linfócitos T, essa pode ser uma das alterações relacionadas à interferência na indução de tolerância no modelo apresentado. Em conclusão, esse estudo descreve dois modelos inéditos de patologias inflamatórias da mucosa do trato gastrointestinal e mostra que a administração aguda de álcool pode ter efeitos inflamatórios locais e sistêmicos assim como pode comprometer o estabelecimento da tolerância a antígenos naturais como aqueles presentes na dieta.