Implementação de um modelo murino de infecção pelo chikungunya vírus para o estudo da patogênese e identificação de potenciais alvos terapêuticos

• Autor(a) principal: Thaiane Pinto Moreira
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/30436
• topic: chikungunya virus; arbovirores; modelo animal; inflamação; hipernocicepção; artrite; Microbiologia; Aedes; Febre Chikungunya; Terapêutica

A febre Chikungunya é uma doença viral que tem como agente etiológico o Chikungunya virus (CHIKV) e é transmitida principalmente pelos mosquitos Aedes aegypti e A. albopictus. As principais manifestações clínicas da doença incluem febre, cefaleia, erupções cutâneas eritematosas e maculopapulares, dor nas costas, mialgia e artralgia simétrica de caráter bifásico, que na maioria das vezes evolui para crônica. Até o momento, não há tratamento antiviral específico ou vacina disponível para o tratamento da febre chikungunya. O desenvolvimento de modelos que permitam estudar a interação entre o vírus e o seu hospedeiro poderão servir de base para o entendimento de fatores associados com a doença, assim como servirão para testes de novas terapias antivirais e/ou anti-doença. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi implementar um modelo de infecção pelo CHIKV em camundongos imunocompetentes a fim de estudar a patogênese da doença e identificar possíveis alvos terapêuticos. Foram utilizados camundongos selvagens (WT) da linhagem C57BL/6j infectados pelo CHIKV e seus respectivos controles não infectados. Foi realizada uma cinética de infecção (1, 3, 7 e 14 dias) após a inoculação intraplantar do CHIKV e diversos parâmetros foram avaliados. Nossos resultados demonstram que a infecção pelo CHIKV em camundongos de 4 semanas induziu marcante leucopenia, principalmente de linfócitos, em relação aos camundongos controles não infectados. Observamos também uma maior resposta inflamatória frente à infecção, demonstrada por um maior recrutamento de neutrófilos para os sítios de infecção, aumento na produção de diversos mediadores inflamatórios, citocinas (TNFα e IL-6) e quimiocinas (CCL2, CCL3, CCL4, CLL5, CXCL-2 e CXCL-9) e elevada carga viral no coxim plantar, linfonodo poplíteo, quadríceps e baço dos animais. Os camundongos apresentaram hipernocicepção articular inflamatória prolongada, bem como demonstraram alteração sensitiva em resposta a um estímulo nociceptivo térmico. Ainda, demonstramos alterações histopatológicas importantes nas articulações do tornozelo e joelho, mesmo sem haver aumento de perda óssea ou alterações na função motora. Além disso, nós demonstramos, através da 16 utilização de camundongos deficientes para o receptor de IFN (IFNR/-/-), que o curso da doença induzida pela infecção pelo CHIKV é muito mais grave e está associado à elevada taxa de mortalidade e a um agravamento de todos os parâmetros clínicos e inflamatórios descritos anteriormente. De maneira geral, nós desenvolvemos um modelo experimental em camundongos WT jovens que mimetiza grande parte parâmetros da doença induzida pelo CHIKV em humanos. Ainda, demonstramos o papel protetor crucial exercido pelos interferons do tipo I (IFNα and IFNβ) na resposta do hospedeiro frente à infecção. Estes modelos contribuirão para a elucidação de futuros mecanismos associados à patogênese da interação CHIKV-hospedeiro e no desenvolvimento de novos potenciais terapêuticos antivirais e anti-doença.