Peptídeo antimicrobiano PEGuilado como potencial biofármaco para o tratamento de pneumonia causada por Acinetobacter baumannii

• Autor(a) principal: Júlio César Moreira de Brito
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/36657; https://orcid.org/0000-0003-2794-5680
• topic: PEGuilação; L. erythrognatha toxina 1-b PEGuilada LyeTx I-b; Peptídeo antimicrobiano; Meta-análise; Acinetobacter baumannii resistente; Pneumonia por A. baumannii; PEGylation; Antimicrobial peptide; Meta-analysis; Acinetobacter baumannii resistant; Pneumonia by A. baumannii; Inovações tecnológicas; Biofarmacêutica; Produtos de ação antimicrobiana; Peptídeos; Infecções por Acinetobacter; Pneumonia; Drogas – Resistência em microorganismos

Os relatos de infecções e óbitos por bactérias resistentes aos antimicrobianos vêm crescendo diariamente no mundo e a Organização Mundial de Saúde (OMS) tem alertado sobre a importância do desenvolvimento de novos fármacos efetivos contra essas superbactérias. Nesse contexto, os peptídeos antimicrobianos surgem como uma alternativa, pois muitos, além de estarem envolvidos na imunidade inata, também mostram sinergismo com antimicrobianos comerciais. LyeTx I é um peptídeo linear com 25 resíduos de aminoácidos, inicialmente isolado da peçonha da aranha Lycosa erythrognatha, e posteriormente obtido por síntese química, que apresentou potente atividade antimicrobiana. Um de seus derivados, LyeTx I-b, similar ao LyeTx I, mas sem o resíduo Hys16, foi ativo frente a diversas bactérias multirresistentes, dentre elas a Acinetobacter baumannii, resistente aos carbapenêmicos. Entretanto, sabe-se que esses peptídeos, em geral, apresentam elevada atividade hemolítica e citotóxica, bem como reduzida atividade in vivo. Visando minimizar essas limitações, propôs-se neste trabalho modificar e PEGuilar LyeTx I-b, e avaliar sua atividade e toxicidade em modelos in vitro e in vivo. O modelo in vivo foi o de pneumonia bacteriana causada por A. baumannii resistente aos carbapenêmicos. Paralelo a isso, um estudo de revisão sistemática e meta-análise foi feito para verificar a taxa de resistência de A. baumannii às polimixinas. Este estudo mostrou que a taxa de infecção dessa bactéria no período de 2010 a 2018 foi de 13% em todo o mundo, e, para a América do Sul, o valor chegou a 60%. A PEGuilação do peptídeo (LyeTx I-bPEG) levou à diminuição de atividade antimicrobiana in vitro para diversas bactérias, sendo essa redução menor em A. baumannii. LyeTx I-bPEG foi mais ativo que LyeTx I-b na atividade antibiofilme e na prevenção de indução de resistência. Comparando a segurança de LyeTx I-bPEG e LyeTx I-b, o primeiro apresentou redução de até doze vezes nos valores de hemólise, e cerca de dez e duas vezes na toxicidade in vitro para as células VERO e HEK-293, respectivamente. A diminuição da toxicidade in vivo para LyeTx I-bPEG em relação à LyeTx I-b foi de quatro vezes em camundongos. Os valores encontrados mostraram que a PEGuilação foi fundamental para a redução da toxicidade e para a atividade in vivo em modelo de pneumonia por A. baumannii, pois a administração endovenosa de LyeTx I-bPEG em animais combateu eficazmente a infecção em todas as concentrações testadas, enquanto LyeTx I-b não foi ativo nas concentrações de 0,5mg.kg-1 e 1mg.kg-1, sendo possivelmente degradado e/ou eliminado antes de alcançar seus alvos. Estes resultados mostraram que a PEGuilação do peptídeo LyeTx I-b possibilitou seu uso in vivo, mantendo atividade significativa contra a pneumonia causada por A. baumannii resistente aos carbapenêmicos.