Aplicação de farmacometria na análise sequencial da farmacocinética pré-clínica do Benznidazol em modelo murino.

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Mendes, Thaís Fernanda Rodrigues Bastos
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFOP
Texto Completo: http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/18133
Resumo: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
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spelling Aplicação de farmacometria na análise sequencial da farmacocinética pré-clínica do Benznidazol em modelo murino.FarmacologiaFarmacocinéticaDoença de ChagasBenznidazolPrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.A doença de Chagas foi descoberta há mais de cem anos e ainda é um problema de saúde pública mundial, já que o potencial terapêutico do Nifurtimox (NFX) e Benznidazol (BNZ), únicos medicamentos usados para o tratamento da doença ainda é muito limitado. O foco deste trabalho é o BNZ, único fármaco utilizado no Brasil. Além dos diversos efeitos colaterais e limitações, a complexidade da doença torna a eficácia terapêutica do BNZ bastante variável. Ainda que existam estudos farmacocinéticos pré-clínicos, eles são escassos ou insuficientes para responder a tantos questionamentos para elucidar os problemas relacionados ao BNZ. Por isso, o presente trabalho teve como objetivo realizar uma análise sequencial da farmacocinética pré-clínica do benznidazol no baço, pulmão e rim de camundongos sadios submetidos a diferentes esquemas terapêuticos, envolvendo a farmacometria, também conhecida como modelagem e simulação (M&S). A distribuição do BNZ do plasma para os tecidos foi avaliada a partir do modelo farmacocinético em camundongos previamente disponível e considerado como compartimento central ao qual foram sequencialmente incluídos os dados de concentração nos tecidos, que foram então parametrizados como compartimentos periféricos. As estimativas foram conduzidas por modo de estimação condicional de primeira ordem com interação implementado no software NONMEN v.7.5.0 e os resumos, testes estatísticos, estruturação dos dados e elaboração de gráficos foram realizados com auxílio do software R. A confiabilidade do nosso modelo de farmacocinética populacional (popPK) do BNZ foi validada pela ferramenta de verificação preditiva visual (Visual Predictive Check - VPC) com correção de predições e variância do BNZ nos tecidos de camundongos obtidos após 1000 simulações. O ajuste do modelo das estimativas aos dados observados foi avaliado por gráficos de qualidade de ajuste (Goodness Of Fit - GOF), que relacionam valores preditos versus observados individuais e populacional para cada tecido, assim como resíduos ponderados condicionais (CWRES) versus concentrações populacionais preditas e CWRES versus tempo. Apenas a distribuição para o baço e rim apresentou variabilidade inter-individual (IIV) no volume de distribuição dos tecidos. Os intervalos das predições VPC são espessos e se sobrepõem, devido a amostragem esparsa nos dados de tecidos. Porém são poucas as inadequações entre as concentrações observadas e simuladas. Apesar de apresentar algumas estimativas com CWRES pronunciados devido a outliers, a maioria das concentrações teciduais preditas estão próximas das observadas, demonstrando a boa adequação do modelo aos dados. Apesar da natureza esparsa dos dados, o erro residual padrão das estimativas é como o esperado. A distribuição do BNZ não ocorre de forma uniforme, mas aparenta ser dose dependente. O clearance (Q) do pulmão é de 9.40x10-4 (L/h), do baço e rim Q=0.292 e 0.051 (L/h), respectivamente. O Cmax do pulmão é de 79.49 μg/mL, seguido pelo baço com Cmax=5.66 μg/mL e rim com Cmax= 2.46 μg/mL. Quanto à AUC0- 12h, o pulmão exibe 926.7 μg∙h/mL, o baço e rim, AUC 0-12h=16.76 e 9.62 μg∙h/mL. Nossos dados evidenciam a necessidade de ajustes na formulação, concentrações ou na frequência da tomada do fármaco durante o tratamento para que a distribuição seja mais homogênea e alcance concentrações tripanocidas em todos os tecidos.Chagas disease was discovered more than a hundred years ago and is still a global public health problem, as the therapeutic potential of Nifurtimox (NFX) and Benznidazole (BNZ), the only drugs used to treat the disease, is still very limited. The focus of this work is BNZ, the only drug used in Brazil. In addition to the various side effects and limitations, the complexity of the disease makes the therapeutic efficacy of BNZ quite variable. Even though there are preclinical pharmacokinetic studies, they are scarce or insufficient to answer so many questions to elucidate the problems related to BNZ. Therefore, the present work aimed to carry out a sequential analysis of the preclinical pharmacokinetics of benznidazole in the spleen, lung and kidney of healthy mice subjected to different therapeutic regimens, involving pharmacometry, also known as modeling and simulation (M&S). The distribution of BNZ from plasma to tissues was evaluated based on the previously available mouse pharmacokinetic model and considered as a central compartment to which tissue concentration data were sequentially included, which were then parameterized as peripheral compartments. The estimates were conducted using first- order conditional estimation with interaction implemented in the NONMEN v.7.5.0 software and the summaries, statistical tests, data structuring and graphing were carried out with the aid of the R software. The reliability of our model population pharmacokinetics (popPK) of BNZ was validated by the visual predictive check tool Visual Predictive Check (VPC) with correction of predictions and variance of BNZ in mouse tissues obtained after 1000 simulations. The fit of the model estimates to the observed data was evaluated using Goodness Of Fit (GOF) plots, which relate predicted versus observed individual and population values for each tissue, as well as conditional weighted residuals (CWRES) versus predicted population concentrations. and CWRES versus time. Only the distribution to the spleen and kidney showed inter-individual variability (IIV) in tissue distribution volume. The ranges of the VPC predictions are thick and overlap due to sparse sampling in the tissue data. However, there are few inadequacies between observed and simulated concentrations. Despite presenting some estimates with pronounced CWRES due to outliers, the majority of predicted tissue concentrations are close to those observed, demonstrating the good fit of the model to the data. Despite the sparse nature of the data, the standard residual errors of the estimates are as expected. The distribution of BNZ does not occur uniformly, but appears to be dose dependent. The clearance (Q) of the lung is 9.40x10- 4 (L/h), of the spleen and kidney Q=0.292 and 0.051 (L/h), respectively. The Cmax of the lung is 79.49μg/mL, followed by the spleen with Cmax=5.66μg/mL and the kidney with Cmax= 2.46μg/mL. As for AUC0-12h, the lung exhibits 926.7μg∙h/mL, the spleen and kidney, AUC0- 12h=16.76 and 9.62 μg∙h/mL. Our data highlight the need for adjustments in the formulation, concentrations or frequency of taking the drug during treatment so that distribution is more homogeneous and reaches trypanocidal concentrations in all tissues.Carneiro, Cláudia MartinsBandeira, Lorena CeraCarneiro, Claudia MartinsRomero, Israel MolinaJeremias, Wander de JesusBandeira, Lorena CeraMendes, Thaís Fernanda Rodrigues Bastos2024-03-19T18:04:25Z2024-03-19T18:04:25Z2023info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfMENDES, Thais Fernanda Rodrigues Bastos. Aplicação de farmacometria na análise sequencial da farmacocinética pré-clínica do Benznidazol em modelo murino. 2023. 43 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2023.http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/18133http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 05/03/2024 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFOPinstname:Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)instacron:UFOP2024-03-19T18:04:34Zoai:repositorio.ufop.br:123456789/18133Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufop.br/oai/requestrepositorio@ufop.edu.bropendoar:32332024-03-19T18:04:34Repositório Institucional da UFOP - Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)false
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