Estudo de modelagem molecular de derivados de desoxiuridina como inibidores da dUTPase de Plasmodium falciparum.

• Autor(a) principal: Figueirêdo, Felipe Nóbrega Sousa de
• Data de Publicação: 2014
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFPB
• Texto Completo: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/559
• topic: CNPQ::Ciências da Saúde: Farmácia; Malária; dUTpase; Modelagem homologia; Steered molecular Dynamies

A Malária é uma doença parasitária que continua a ser responsável por um enorme número de mortes em todo o mundo. A doença e stá presente em 99 países com o alarmante número de mortes ao ano chegando a 655 mil, cerca de 3,3 bilhões de pessoas se encontram em áreas de risco. Entre os agentes causadores de malária, o Plasmodium falciparum provoca os quadros mais graves, sendo o responsável por cerca de 90% das mortes por esta do ença. Os tratamentos disponíveis atualmente incluem os fármacos cloroqui na, primaquina, artemisinina e lumefantrina. Contudo, devido ao seu uso indiscrimi nado durante anos, a resistência do parasita a esses tratamentos tornou-se um grande problema. A enzima desoxiuridina trifosfato nucleotidohidrolase do Plasmodium falciparum ( Pf dUTPase) (E.C. 3.6.1.23) foi escolhida como alvo molecular p ara este estudo. Produzimos, por homologia, um modelo estrutural completo da Pf dUTPase (PDB ID: 1VYQ), já que a estrutura cristalográfica depositada no banco da da dos Protein Data Bank apresentava regiões com conformação indeterminada. Neste trabalho utilizamos, além de dinâmica molecular convencional, a metodolo gia Steered Molecular Dynamics para simular a dissociação de quatro derivados de desoxiuridina atuando como inibidores da Pf dUTPase. Adotamos a força externa de retirada dos l igantes de 0,2 kcal/mol/Å 2 à velocidade constante de 0,02 Å/ps. Ligações de h idrogênio se formam entre os ligantes e o resíduo Ile117 em até 90% da trajetória. A molécula de água presente no sítio ativo apresentou Hbond de até 68%. Os perfis de força dos cálculos SMD apresentaram coeficiente de correlação linear R 2 de 0,96 com os dados de Ki experimentais. Nossos resultados confirmam de form a quantitativa que o resíduo Ile117 é o principal responsável pelo anc oramento dos ligantes no sítio ativo.