Estudo de modelagem molecular de derivados de desoxiuridina como inibidores da dUTPase de Plasmodium falciparum.
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Data de Publicação: | 2014 |
Tipo de documento: | Trabalho de conclusão de curso |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPB |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/559 |
Resumo: | A Malária é uma doença parasitária que continua a ser responsável por um enorme número de mortes em todo o mundo. A doença e stá presente em 99 países com o alarmante número de mortes ao ano chegando a 655 mil, cerca de 3,3 bilhões de pessoas se encontram em áreas de risco. Entre os agentes causadores de malária, o Plasmodium falciparum provoca os quadros mais graves, sendo o responsável por cerca de 90% das mortes por esta do ença. Os tratamentos disponíveis atualmente incluem os fármacos cloroqui na, primaquina, artemisinina e lumefantrina. Contudo, devido ao seu uso indiscrimi nado durante anos, a resistência do parasita a esses tratamentos tornou-se um grande problema. A enzima desoxiuridina trifosfato nucleotidohidrolase do Plasmodium falciparum ( Pf dUTPase) (E.C. 3.6.1.23) foi escolhida como alvo molecular p ara este estudo. Produzimos, por homologia, um modelo estrutural completo da Pf dUTPase (PDB ID: 1VYQ), já que a estrutura cristalográfica depositada no banco da da dos Protein Data Bank apresentava regiões com conformação indeterminada. Neste trabalho utilizamos, além de dinâmica molecular convencional, a metodolo gia Steered Molecular Dynamics para simular a dissociação de quatro derivados de desoxiuridina atuando como inibidores da Pf dUTPase. Adotamos a força externa de retirada dos l igantes de 0,2 kcal/mol/Å 2 à velocidade constante de 0,02 Å/ps. Ligações de h idrogênio se formam entre os ligantes e o resíduo Ile117 em até 90% da trajetória. A molécula de água presente no sítio ativo apresentou Hbond de até 68%. Os perfis de força dos cálculos SMD apresentaram coeficiente de correlação linear R 2 de 0,96 com os dados de Ki experimentais. Nossos resultados confirmam de form a quantitativa que o resíduo Ile117 é o principal responsável pelo anc oramento dos ligantes no sítio ativo. |
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2014-07-15T11:16:48Z2014-07-15T11:16:48Z2014-07-15https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/559A Malária é uma doença parasitária que continua a ser responsável por um enorme número de mortes em todo o mundo. A doença e stá presente em 99 países com o alarmante número de mortes ao ano chegando a 655 mil, cerca de 3,3 bilhões de pessoas se encontram em áreas de risco. Entre os agentes causadores de malária, o Plasmodium falciparum provoca os quadros mais graves, sendo o responsável por cerca de 90% das mortes por esta do ença. Os tratamentos disponíveis atualmente incluem os fármacos cloroqui na, primaquina, artemisinina e lumefantrina. Contudo, devido ao seu uso indiscrimi nado durante anos, a resistência do parasita a esses tratamentos tornou-se um grande problema. A enzima desoxiuridina trifosfato nucleotidohidrolase do Plasmodium falciparum ( Pf dUTPase) (E.C. 3.6.1.23) foi escolhida como alvo molecular p ara este estudo. Produzimos, por homologia, um modelo estrutural completo da Pf dUTPase (PDB ID: 1VYQ), já que a estrutura cristalográfica depositada no banco da da dos Protein Data Bank apresentava regiões com conformação indeterminada. Neste trabalho utilizamos, além de dinâmica molecular convencional, a metodolo gia Steered Molecular Dynamics para simular a dissociação de quatro derivados de desoxiuridina atuando como inibidores da Pf dUTPase. Adotamos a força externa de retirada dos l igantes de 0,2 kcal/mol/Å 2 à velocidade constante de 0,02 Å/ps. Ligações de h idrogênio se formam entre os ligantes e o resíduo Ile117 em até 90% da trajetória. A molécula de água presente no sítio ativo apresentou Hbond de até 68%. Os perfis de força dos cálculos SMD apresentaram coeficiente de correlação linear R 2 de 0,96 com os dados de Ki experimentais. Nossos resultados confirmam de form a quantitativa que o resíduo Ile117 é o principal responsável pelo anc oramento dos ligantes no sítio ativo.Malaria is a parasitic disease that continues to b e responsible for a huge number of deaths around the world. The disease is p resent in 99 countries with the alarming number of deaths per year reaching 655,000 ; about 3.3 billion people are at risk areas. Among the agents that cause malaria, Plasmodium falciparum causes the most severe cases, being responsible for about 90% of deaths from this disease. Currently available treatments include the drugs ch loroquine, primaquine, artemisinin and lumefantrine. However, due to its indiscriminat e use for years, parasite resistance to these treatments has become a big pro blem. The enzyme deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase (dUTPase) of Plasm odium falciparum (EC 3.6.1.23) was chosen as the molecular target for th is study. We produced a complete structural model of Pf dUTPase (PDB ID: 1VYQ) by homology modeling, since the crystal structure stored in the Protein Data Bank s hows regions of undetermined conformation. In this work we used, in addition to conventional molecular dynamics, the Steered Molecular Dynamics technique to simulat e the unbinding process of four deoxyuridine derivatives acting as Pf dUTPase inhibitors. For this purpose, we adopted the external steering force of 0,2 kcal/mol /Å 2 at a constant velocity of 0,02 Å/ps. Hydrogen bonds are formed between the ligand and the residue Ile117 up to 90% of the trajectory. The water molecule of the ac tive site obtained Hbond results up to 68%. The force profiles of the SMD calculatio ns showed linear correlation coefficient R 2 of 0.96 with the Ki experimental data. Our results show quantitatively that the residue Ile117 is the main responsible for the anchoring of the ligands in the active site.Submitted by Fernando Vieira (nandogusto6@gmail.com) on 2014-07-15T11:16:48Z No. of bitstreams: 1 FNSF11072014.pdf: 1551125 bytes, checksum: 130e317fd566a8ba0b5eb36e7b08d9f6 (MD5)Made available in DSpace on 2014-07-15T11:16:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FNSF11072014.pdf: 1551125 bytes, checksum: 130e317fd566a8ba0b5eb36e7b08d9f6 (MD5)Universidade Federal da ParaíbaUFPBJoão Pessoa, PB: 2013.CNPQ::Ciências da Saúde: FarmáciaMaláriadUTpaseModelagem homologiaSteered molecular DynamiesEstudo de modelagem molecular de derivados de desoxiuridina como inibidores da dUTPase de Plasmodium falciparum.info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/bachelorThesisSantos, Bárbara Viviana de Oliveirahttp://lattes.cnpq.br/5648456118559210http://lattes.cnpq.br/7466424425042017Figueirêdo, Felipe Nóbrega Sousa deporreponame:Repositório Institucional da UFPBinstname:Universidade Federal da Paraíba (UFPB)instacron:UFPBinfo:eu-repo/semantics/openAccessTHUMBNAILFNSF11072014.pdf.jpgFNSF11072014.pdf.jpgIM Thumbnailimage/jpeg3619https://repositorio.ufpb.br/jspui/bitstream/123456789/559/6/FNSF11072014.pdf.jpg61ea17b7879e0684ca835f60fa7f5dcdMD56TEXTFNSF11072014.pdf.txtFNSF11072014.pdf.txtExtracted texttext/plain69669https://repositorio.ufpb.br/jspui/bitstream/123456789/559/5/FNSF11072014.pdf.txt64e59c6ade57756c385c763fa48f43f6MD55ORIGINALFNSF11072014.pdfFNSF11072014.pdfapplication/pdf1551125https://repositorio.ufpb.br/jspui/bitstream/123456789/559/1/FNSF11072014.pdf130e317fd566a8ba0b5eb36e7b08d9f6MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://repositorio.ufpb.br/jspui/bitstream/123456789/559/2/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD52123456789/5592018-09-05 20:12:32.046oai:repositorio.ufpb.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufpb.br/oai/requestdiretoria@ufpb.bropendoar:25462018-09-05T23:12:32Repositório Institucional da UFPB - Universidade Federal da Paraíba (UFPB)false |
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