Análogos com o núcleo 3,4,5-trimetoxibenzoíla inspirados na piplartina : atividade tripanocida e citotóxica contra carcinoma bucal

• Autor(a) principal: Silva, Rayanne Hellen do Nascimento
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFPB
• Texto Completo: https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/30553
• topic: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA; Produtos naturais; Potencial anticâncer; Piper - Gênero; Doença de Chagas; Trypanosoma cruzi; Anticancer; Piper; Antitumor; Alkaloid; Chagas disease

A doença de Chagas está entre as treze doenças mais negligenciadas do mundo, mesmo sendo uma patologia bastante relatada e conhecida, continua se tratando de um problema socioeconômico em vários países latino-americanos. Outra doença também considerada um problema de saúde pública é o câncer, a exemplo do câncer de cabeça e pescoço, sendo que os mais comuns estão localizados na região da cavidade oral e apresenta taxa de sobrevida de apenas cinco anos. Portanto, a pesquisa por novos candidatos a fármacos antiparasitários e antitumorais é imprescindível. No presente trabalho uma coleção de vinte e três derivados do ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico foram preparados via esterificação de Fischer, substituição nucleofílica utilizando haleto de alquila ou arila, reação de Mitsunobu e amidação com PyBOP. As estruturas dos produtos foram caracterizadas por espectroscopia no infravermelho, RMN de ¹H e 13C, e espectrometria de massas de alta resolução. Nove compostos são inéditos na literatura, sendo eles os compostos 6, 9-11, 13-15, 22 e 23. Os derivados foram avaliados quanto a sua ação inibitória contra o Trypanosoma cruzi e a atividade citotóxica frente a células de carcinoma de células escamosas da língua (SCC9). Na avaliação da atividade tripanocida os derivados 15-18 e 20 foram bioativos frente as formas epimastigotas, tripomastigotas e amastigotas de T. cruzi. O derivado N-iso-butil-3,4,5-trimetoxibenzamida (17) apresentou maior potência tripanocida com IC50 = 2,21 μM e índice de seletividade (IS) = 298,6. O resultado evidencia que as benzamidas tem ação antiparasitária mais promissora e que a presença de um substituinte alquílico volumoso potencializa a ação tripanocida. No estudo de modelagem molecular sugeriu-se um mecanismo de ação em que o alvo mais provável de 17 no T. cruzi seria a enzima histona desacetilase (HDAC). Enquanto na avaliação da atividade citotóxica foi realizada pelo teste de MTT, com os compostos 1-8, 9, 13-17 e 19-23. Entre os compostos testados, o 3,4,5-trimetoxibenzoato de 4-metoxi-benzila (10) e o composto 3,4,5-trimetoxibenzoato de 4-metil-benzila (11) apresentaram IC50 de 46,21 e 68,69 μM, e demonstraram alta seletividade, IS > 16 e 53, respectivamente. Estes derivados também causaram apoptose seletiva em células cancerígenas SCC9, sugerindo que a presença de substituintes aromáticos com metila ou metoxila na posição para aumentam a potência e seletividade. A modelagem molecular de 10 sugeriu um mecanismo de ação multialvo para a sua atividade antitumoral com CRM1 como o principal receptor alvo. Dessa forma, pode-se concluir que alguns análogos da piplartina apresentam ação tripanocida e antitumoral, contudo, são necessários estudos mais avançados para um melhor entendimento dos seus possíveis mecanismos de ação.