Atividade antifúngica in vitro de derivados tiofênicos e triazólicos e in vivo de formulações lipossomais contendo triazol frente isolados de Candida caracterizados por MALDI-TOF ICMS
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Data de Publicação: | 2011 |
Tipo de documento: | Tese |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/27973 |
Resumo: | Atualmente, resistência e toxicidade dos agentes terapêuticos contra infecções por Candida são consideradas problema de saúde pública. Neste sentido, este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade antifúngica in vitro (Clinical Laboratory Standard Institute) de 15 derivados tiofênicos e 10 derivados triazólicos e in vivo de uma formulação lipossomal, contento um composto escolhido através do screen, frente a 42 isolados clínicos de Candida (20 C. albicans, cinco C. krusei, doze C. parapsilosis e cinco C. tropicalis) caracterizados pela nova técnica espectral MALDI-TOF ICMS. A maioria dos derivados de tiofeno apresentou moderada ou fraca atividade antifúngica com alta Concentração Inibitória Mínima (CIM). A ciclohexila nitro substituída foi a mais ativa com CIM entre 100-800 μg/mL, demonstrando que um anel de cicloalquil ligado ao anel tiofeno é essencial para atividade antifúngica. Entre os triazólicos, quatro não apresentaram ação antifúngica e cinco exibiram fraca atividade; entretanto, o triazol cloro substituído foi eficiente alcançando CIM entre 64-256 μg/mL. Este triazol foi então selecionado, encapsulado em vesículas lipossomais e avaliado in vitro frente aos mesmos 42 isolados, e in vivo contra C. albicans URM3719, naturalmente resistente ao fluconazol, através de um modelo experimental de candidíase com animais neutropênicos. Segundo parâmetros físico-químicos, a nanoformulação apresentou-se estável, com teor de fármaco acima de 95% e taxa de encapsulação de 82%. Além disso, a densidade eletrônica negativa conferiu afinidade e especificidade à levedura, explicando o maior tempo de sobrevivência dos animais tratados pela formulação, quando comparados ao fluconazol (P<0.05). A identificação espectral dos isolados utilizados pelo MALDI-TOF ICMS evidenciou 27% de discordância em relação a identificação fenotípica clássica. Entretanto análises moleculares através de PCR fingerprinting ratificou as identificações espectrais nos isolados incoerentes. Os resultados sugerem que derivados de tiofeno e de triazóis são promissores como alternativas antifúngicas e formulações lipossomais garantem maior seletividade e menor toxicidade ao fármaco. Além disso, concluímos que a técnica de MALDI-TOF ICMS se mostrou capaz de distinguir espécies de Candida fortemente relacionadas de forma rápida e reprodutível, porém existe a necessidade de otimizar a diversidade microbiológica em um maior banco de dados para uma identificação mais fidedigna possível |
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LIMA NETO, Reginaldo Gonçalves dehttp://lattes.cnpq.br/9993875563206244http://lattes.cnpq.br/0360951033804105NEVES, Rejane PereiraMAGALHÃES, Nereide Stela Santos2018-12-04T20:55:31Z2018-12-04T20:55:31Z2011-02-17https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/27973Atualmente, resistência e toxicidade dos agentes terapêuticos contra infecções por Candida são consideradas problema de saúde pública. Neste sentido, este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade antifúngica in vitro (Clinical Laboratory Standard Institute) de 15 derivados tiofênicos e 10 derivados triazólicos e in vivo de uma formulação lipossomal, contento um composto escolhido através do screen, frente a 42 isolados clínicos de Candida (20 C. albicans, cinco C. krusei, doze C. parapsilosis e cinco C. tropicalis) caracterizados pela nova técnica espectral MALDI-TOF ICMS. A maioria dos derivados de tiofeno apresentou moderada ou fraca atividade antifúngica com alta Concentração Inibitória Mínima (CIM). A ciclohexila nitro substituída foi a mais ativa com CIM entre 100-800 μg/mL, demonstrando que um anel de cicloalquil ligado ao anel tiofeno é essencial para atividade antifúngica. Entre os triazólicos, quatro não apresentaram ação antifúngica e cinco exibiram fraca atividade; entretanto, o triazol cloro substituído foi eficiente alcançando CIM entre 64-256 μg/mL. Este triazol foi então selecionado, encapsulado em vesículas lipossomais e avaliado in vitro frente aos mesmos 42 isolados, e in vivo contra C. albicans URM3719, naturalmente resistente ao fluconazol, através de um modelo experimental de candidíase com animais neutropênicos. Segundo parâmetros físico-químicos, a nanoformulação apresentou-se estável, com teor de fármaco acima de 95% e taxa de encapsulação de 82%. Além disso, a densidade eletrônica negativa conferiu afinidade e especificidade à levedura, explicando o maior tempo de sobrevivência dos animais tratados pela formulação, quando comparados ao fluconazol (P<0.05). A identificação espectral dos isolados utilizados pelo MALDI-TOF ICMS evidenciou 27% de discordância em relação a identificação fenotípica clássica. Entretanto análises moleculares através de PCR fingerprinting ratificou as identificações espectrais nos isolados incoerentes. Os resultados sugerem que derivados de tiofeno e de triazóis são promissores como alternativas antifúngicas e formulações lipossomais garantem maior seletividade e menor toxicidade ao fármaco. Além disso, concluímos que a técnica de MALDI-TOF ICMS se mostrou capaz de distinguir espécies de Candida fortemente relacionadas de forma rápida e reprodutível, porém existe a necessidade de otimizar a diversidade microbiológica em um maior banco de dados para uma identificação mais fidedigna possívelCAPESCurrently resistance and toxicity of therapeutic agents against Candida infections are considered public health problem. In this sense, this work aimed to evaluate the in vitro antifungal activity (Clinical Laboratory Standard Institute) of fifteen thiophene and ten triazoles derivatives and in vivo of screened compound-loaded liposomes against 42 Candida clinical isolates (20 C. albicans, five C. krusei, twelve C. parapsilosis and five C. tropicalis) identified by new spectral method (MALDI-TOF ICMS). Most thiophene derivatives exhibited moderate or weak antifungal activity with high Minimum Inhibitory Concentration (MIC). The nitro substituted cyclohexyl was the most active with MIC values between 100-800 μg/mL, demonstrating that a cycloalkyl ring attached to the thiophene ring is essential for antifungal activity. Among the evaluated triazoles, four showed no antifungal effect and five exhibited weak activity, however the chlorine substituted triazole was efficient hitting MICs between 64-256 μg/mL. This riazole was then screened, encapsulated in liposomal vesicles and assessed in vitro against same 42 clinical isolates and in vivo against C. albicans URM3719, naturally resistant to fluconazole, by candidiasis murine model using neutropenic animals. According to physicochemical parameters, the nanoformulation remained stable, with drug content above 95% and encapsulation efficiency of 82%. Moreover, the negative electron density conferred affinity and specificity to the pathogenic yeast, explaining the longer survival of animals treated by the new formulation, when compared to fluconazole (P < 0,05). The spectral identification by MALDI-TOF ICMS showed 27% disagreement in relation to the classical phenotypic identification. However molecular analysis by PCR fingerprinting ratified the spectral identifications in inconsistent isolated.The results suggest that some thiophene and triazole derivatives are promising alternatives as antifungal drugs and liposomal formulations ensure greater selectivity and lower toxicity to these compounds. Furthermore, we concluded that MALDI-TOF ICMS technique was capable to discriminate fast and reproducible related closely Candida species, but there is a need to optimize the microbial diversity storage in the database.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Biologia de FungosUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCandidaTriazóisCandidíaseAtividade antifúngica in vitro de derivados tiofênicos e triazólicos e in vivo de formulações lipossomais contendo triazol frente isolados de Candida caracterizados por MALDI-TOF ICMSinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPETHUMBNAILTESE Reginaldo Gonçalves de Lima Neto.pdf.jpgTESE Reginaldo Gonçalves de Lima Neto.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1250https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/27973/8/TESE%20Reginaldo%20Gon%c3%a7alves%20de%20Lima%20Neto.pdf.jpg1c13cc2c88540b9018084862b9e9dad8MD58ORIGINALTESE Reginaldo Gonçalves de Lima Neto.pdfTESE Reginaldo Gonçalves de Lima Neto.pdfapplication/pdf1644298https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/27973/4/TESE%20Reginaldo%20Gon%c3%a7alves%20de%20Lima%20Neto.pdff6f9312f808e565596335166eede3d86MD54CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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