Desenvolvimento, avaliação preliminar da atividade antiproliferativa e incremento de solubilidade de novos derivados espiro-acridínicos
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Publication Date: | 2020 |
Format: | Doctoral thesis |
Language: | por |
Source: | Repositório Institucional da UFPE |
Download full: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/39096 |
Summary: | Apesar da diversidade de terapias desenvolvidas visando moléculas de sinalização envolvidas no processo de carcinogênese, a quimioterapia ainda se destaca como uma das principais modalidades de tratamento do câncer. Intercaladores de DNA tais como derivados de acridina possuem atividade inibitória frente a enzimas reguladoras nucleares (topoisomerases), além de uma forte interação com pares de bases do DNA. No presente trabalho, treze novos derivados espiro-acridínicos foram sintetizados, caracterizados físico-quimicamente e estruturalmente, e avaliado o perfil de interação com possíveis alvos, avaliada a citotoxicidade frente a diferentes linhagens tumorais e delineado seu perfil farmacocinético. Os derivados finais apresentaram rendimento (31 a 91 %) e faixas de fusão (1-2 ºC). A maioria dos derivados apresentaram sinais característicos dos grupos funcionais propostos nas estruturas, através do RMN de 1H, com simpletos referentes ao grupo NH acridínico, além de prótons oriundos da formação da ligação C=N (imínico) e C=C (vinílico) corroborando para a elucidação estrutural de todos os derivados. Os espectros de RMN de 13C evidenciaram as absorções dos átomos de carbono característicos dos derivados espiro-acridínicos, principalmente o deslocamento que mostrou o carbono quaternário evidenciado nos sinais (69,02 a 70,80 ppm) o qual demonstra a ocorrência da ciclização espontânea e a formação do conjugado espiro-acridínico dando indício principal do sucesso reacional. Dentre os treze derivados em estudo, os AMTAC’s 21, 22 e 23 se destacaram nos resultados de docking, sendo considerados os mais promissores na interação com os alvos topoisomerase IIα-DNA e DNA, por apresentarem melhores scores de energia livre (-9.73 Kcal mol-1 a -10.91 Kcal mol-1), demonstrando maior facilidade de se apresentar na conformação ideal, possuindo assim melhor afinidade. Com relação a citotoxicidade dos derivados frente a diferentes linhagens, destacamos as linhagens de câncer de mama (MCF-7) e câncer de cólon (HCT-116), que foram avaliadas com resultados bons a moderados. O AMTAC-19 apresentou inibição de 88,5% frente às células HCT-116 na concentração de 50 μM. Já as células MCF-7 se mostraram menos ativas, com a maior inibição demonstrada também pelo AMTAC-19 (66,2%). Para o estudo de complexação com ciclodextrinas, o docking do complexo AMTAC02: HPβCD foi o mais energeticamente favorável com energia de ligação (-6,60 K cal / mol e 9 contatos hidrofóbicos). A solubilidade de fases apresentou curva de inclinação de 0,0003 confirmando a estequiometria de 1:1. O MEV apresentou morfologicamente micrografias sugestivas da complexação AMTAC-02: HPβCD e a espectroscopia de IV, apresentou grupos funcionais que podem favorecer a formação do complexo em bandas de absorção entre 3.350 e 3.362 cm-1 (NH), 1.720 e 1.725 cm-1 (C=O), e em 2.235 cm-1 (CN). No estudo preditivo farmacocinético in silico, os derivados sintetizados apresentaram-se com caráter lipossolúvel alto, inibições a isoformas CYPs importantes para o metabolismo na biofase, probabilidades baixas de metabolizações, que acometem características importantes para posteriores estudos in vivo. |
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PINHEIRO SEGUNDO, Miguel Angelo Santoshttp://lattes.cnpq.br/4558487894373210http://lattes.cnpq.br/3707776918049437http://lattes.cnpq.br/9506411475317395MOURA, Ricardo Olímpio deOLIVEIRA, Elquio Eleamen2021-01-22T14:47:44Z2021-01-22T14:47:44Z2020-08-25PINHEIRO SEGUNDO, Miguel Angelo Santos. Desenvolvimento, avaliação preliminar da atividade antiproliferativa e incremento de solubilidade de novos derivados espiro-acridínicos. 2020. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2020.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/39096Apesar da diversidade de terapias desenvolvidas visando moléculas de sinalização envolvidas no processo de carcinogênese, a quimioterapia ainda se destaca como uma das principais modalidades de tratamento do câncer. Intercaladores de DNA tais como derivados de acridina possuem atividade inibitória frente a enzimas reguladoras nucleares (topoisomerases), além de uma forte interação com pares de bases do DNA. No presente trabalho, treze novos derivados espiro-acridínicos foram sintetizados, caracterizados físico-quimicamente e estruturalmente, e avaliado o perfil de interação com possíveis alvos, avaliada a citotoxicidade frente a diferentes linhagens tumorais e delineado seu perfil farmacocinético. Os derivados finais apresentaram rendimento (31 a 91 %) e faixas de fusão (1-2 ºC). A maioria dos derivados apresentaram sinais característicos dos grupos funcionais propostos nas estruturas, através do RMN de 1H, com simpletos referentes ao grupo NH acridínico, além de prótons oriundos da formação da ligação C=N (imínico) e C=C (vinílico) corroborando para a elucidação estrutural de todos os derivados. 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O AMTAC-19 apresentou inibição de 88,5% frente às células HCT-116 na concentração de 50 μM. Já as células MCF-7 se mostraram menos ativas, com a maior inibição demonstrada também pelo AMTAC-19 (66,2%). Para o estudo de complexação com ciclodextrinas, o docking do complexo AMTAC02: HPβCD foi o mais energeticamente favorável com energia de ligação (-6,60 K cal / mol e 9 contatos hidrofóbicos). A solubilidade de fases apresentou curva de inclinação de 0,0003 confirmando a estequiometria de 1:1. O MEV apresentou morfologicamente micrografias sugestivas da complexação AMTAC-02: HPβCD e a espectroscopia de IV, apresentou grupos funcionais que podem favorecer a formação do complexo em bandas de absorção entre 3.350 e 3.362 cm-1 (NH), 1.720 e 1.725 cm-1 (C=O), e em 2.235 cm-1 (CN). No estudo preditivo farmacocinético in silico, os derivados sintetizados apresentaram-se com caráter lipossolúvel alto, inibições a isoformas CYPs importantes para o metabolismo na biofase, probabilidades baixas de metabolizações, que acometem características importantes para posteriores estudos in vivo.Despite the diversity of therapies developed targeting signaling molecules involved in the process of carcinogenesis, chemotherapy still stands out as one of the main modalities of cancer treatment. DNA intercalators such as acridine derivatives have inhibitory activity against nuclear regulatory enzymes (topoisomerases), in addition to a strong interaction with DNA base pairs. In the present work, thirteen new spiro-acridine derivatives were synthesized, characterized physically-chemically and structurally, and the profile of interaction with possible targets was evaluated, the cytotoxicity was evaluated against different tumor strains and their pharmacokinetic profile was outlined. The final derivatives showed a yield (31 to 91%) and melting ranges (1-2 ºC). Most derivatives showed signs characteristic of the functional groups proposed in the structures, through 1H NMR, with simplets referring to the NH acridinic group, in addition to protons originating from the formation of the C = N (iminic) and C = C (vinyl) bond corroborating for the structural elucidation of all derivatives. The 13C NMR spectra showed the absorption of carbon atoms characteristic of the spiroacridine derivatives, mainly the displacement that showed the quaternary carbon shown in the signals (69.02 to 70.80 ppm) which demonstrates the occurrence of spontaneous and the formation of the spiro-acridine conjugate giving the main indication of reaction success. Among the thirteen derivatives under study, AMTAC's 21, 22 and 23 stood out in the docking results, being considered the most promising in the interaction with the topoisomerase IIα-DNA and DNA targets, for presenting better scores of free energy (-9.73 Kcal mol -1 to -10.91 Kcal mol-1), showing greater ease of presenting in the ideal conformation, thus having better affinity. Regarding the cytotoxicity of derivatives against different strains, we highlight the breast cancer (MCF-7) and colon cancer (HCT-116) strains, which were evaluated with good to moderate results. AMTAC-19 showed an inhibition of 88.5% compared to HCT-116 cells at a concentration of 50 μM. MCF-7 cells were less active, with the greatest inhibition also demonstrated by AMTAC-19 (66.2%). For the study of complexation with cyclodextrins, the docking of the AMTAC-02: HPβCD complex was the most energetically favorable with binding energy (-6.60 K cal / mol and 9 hydrophobic contacts). The phase solubility showed an inclination curve of 0.0003 confirming the stoichiometry of 1: 1. The SEM showed morphologically suggestive micrographs of the AMTAC-02: HPβCD complex and IR spectroscopy, presented functional groups that can favor the formation of the complex in absorption bands between 3,350 and 3,362 cm-1 (NH), 1,720 and 1,725 cm-1 (C = O), and at 2,235 cm-1 (CN). In the predictive pharmacokinetic study in silico, the synthesized derivatives presented with high fat soluble character, inhibitions of CYPs isoforms important for metabolism in the biophasis, low probabilities of metabolizations, which affect important characteristics for later in vivo studies.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Ciencias FarmaceuticasUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessAntineoplásicosAcridinasSimulação de Acoplamento MolecularInteração com DNAComplexo de inclusãoDesenvolvimento, avaliação preliminar da atividade antiproliferativa e incremento de solubilidade de novos derivados espiro-acridínicosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALTESE Miguel Angelo Santos Pinheiro Segundo.pdfTESE Miguel Angelo Santos Pinheiro Segundo.pdfapplication/pdf7757829https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/39096/1/TESE%20Miguel%20Angelo%20Santos%20Pinheiro%20Segundo.pdf6477b1c08fa5c42079707839fa62b7c3MD51TEXTTESE Miguel Angelo Santos Pinheiro Segundo.pdf.txtTESE Miguel Angelo Santos Pinheiro Segundo.pdf.txtExtracted texttext/plain261378https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/39096/4/TESE%20Miguel%20Angelo%20Santos%20Pinheiro%20Segundo.pdf.txt6dfb0c7adad01ece1bdb7c520e837873MD54THUMBNAILTESE Miguel Angelo Santos Pinheiro Segundo.pdf.jpgTESE Miguel Angelo Santos Pinheiro Segundo.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1307https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/39096/5/TESE%20Miguel%20Angelo%20Santos%20Pinheiro%20Segundo.pdf.jpg5d47d15dc91e3ca05a19acc006e579edMD55CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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