Avaliação do perfil de citocinas séricas e efeito imunomodulador in vitro de um novo derivado tiazolidínico LPSF/JB-20 em pacientes portadores de espondilite anquilosante

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: CORREIA, Maria Andreza Bezerra
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/40477
Resumo: PITTA, Maira Galdino da Rocha também é conhecida em citações bibliográficas por: ROCHA PITTA, Maira Galdino da. PITTA, Marina Galdino da Rocha também é conhecida em citações bibliográficas por: GALDINO-PITTA, Marina Rocha e ROCHA PITTA, Marina Galdino da.
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PITTA, Marina Galdino da Rocha também é conhecida em citações bibliográficas por: GALDINO-PITTA, Marina Rocha e ROCHA PITTA, Marina Galdino da.A espondilite anquilosante (EA) é uma doença crônica de caráter inflamatório que ao longo do tempo pode levar ao desenvolvimento de sindesmófitos e anquilose da coluna. Os tratamentos atuais são capazes de melhorar os sintomas, mas não impedem o dano estrutural, sobretudo em pacientes com atraso no diagnóstico. Os mecanismos de remodelação óssea são complexos e pesquisas vêm sendo realizadas com o intuito de esclarecer melhor a doença e encontrar novos tratamentos para os pacientes. Estudos com pacientes EA identificaram que o PPARγ pode atuar como um mediador provável dos efeitos das citocinas durante a inflamação e no processo de remodelação óssea. Os derivados tiazolidínicos (TZDs) vêm sendo estudados por atuar como agonistas PPARγ. Diante desse contexto nosso trabalho se propõe avaliar o perfil de citocinas no soro e no sobrenadante de cultura de PBMC de pacientes e voluntários sadios para investigar a resposta ao tratamento in vitro de novos derivados tiazolidínicos, o LPSF/JB-20. As citocinas IL-1β, IL-6, IL-17A, IL-18BP, IL-18 total, IL-23, OSM, sOSMR e sGP130 presentes no soro de 130 pacientes EA e 130 voluntários sadios foram avaliadas por kit comerciais de ELISA sanduíche. A atividade imunomoduladora do TZD foi avaliada no sobrenadante de cultura de PBMC estimulada com fitohemaglotinina-M e a dosagem das citocinas IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-γ, TNF-α foram avaliadas. Ensaios de diferenciação adipogênica e modelagem molecular foram avaliadas para determinar o mecanismo de ação ao PPARγ. Os resultados mostram que a expressão de sOSMR, sGP130 e IL-18BP estava significativamente reduzida e a de IL-18 elevada, comparado com voluntários sadios. A expressão da OSM foi detectada através de Wester blotting e sua expressão foi significadamente maior comparado aos voluntários sadios. As demais citocinas avaliadas, não apresentaram expressão no soro da população de estudo. O docking molecular mostrou que em termos de afinidade predita, o composto LPSF/JB-20 obteve uma melhor pontuação que a rosiglitazona, ao se ligar no PPARγ. O derivado tiazolidínico apresentou baixa citotoxicidade em PBMC de voluntários sadios além de apresentar ação imunomoduladora de forma significativa das citocinas IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-γ, TNF-α. Na diferenciação adipogênica o LPSF/JB-20 apresentou uma baixa acumulação do corante nas células transformadas de adipócitos derivadas da maturação em meio diferenciado na linhagem 3T3-L1, em comparação com a rosiglitazona, indicando que o tratamento com o LPSF/JB-20 pode atuar de forma independente de PPARγ. Dessa forma, o presente estudo demonstrou que pacientes com EA apresentam um perfil diferenciado de produção de sOSMR, sGP130, IL-18 e IL-18BP em comparação com indivíduos saudáveis. O tratamento da doença, para reverter o processo de calcificação impróprio, ainda é um desafio, mas a avaliação dos efeitos in vitro de novas moléculas fornecem subsídios para o futuro desenvolvimento de ensaios clínicos.CAPESAnkylosing spondylitis (AS) is a chronic disease of an inflammatory character that over time can lead to the development of syndesmophytes and ankylosis of the spine. Current treatments are able to improve symptoms, but do not prevent structural damage, especially in patients with delayed diagnosis. The mechanisms of bone remodeling are complex and research has been carried out in order to better clarify the disease and find new treatments for patients. Studies with AS patients have identified that PPARγ may act as a probable mediator of the effects of cytokines during inflammation and in the bone remodeling process. Thiazolidine derivatives (TZDs) have been studied for acting as PPARγ agonists. In this context, our work proposes to evaluate the cytokine profile in serum and in the PBMC culture supernatant of healthy patients and volunteers to investigate the response to the in vitro treatment of new thiazolidine derivatives, the LPSF / JB-20. The cytokines IL-1β, IL-6, IL-17A, IL-18BP, total IL-18, IL-23, OSM, sOSMR and sGP130 present in the serum of 130 EA patients and 130 healthy volunteers were evaluated by ELISA commercial kits sandwich. The immunomodulatory activity of TZD was evaluated in the PBMC culture supernatant stimulated with phytohemagglotinin-M and the dosage of cytokines IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-γ, TNF-α were evaluated. Adipogenic differentiation and molecular modeling assays were evaluated to determine the mechanism of action for PPARγ. The results show that the expression of sOSMR, sGP130 and IL-18BP was significantly reduced and that of IL-18 elevated, compared with healthy volunteers. OSM expression was detected through Wester blotting and its expression was significantly higher compared to healthy volunteers. The other cytokines evaluated did not show any expression in the serum of the study population. Molecular docking showed that in terms of predicted affinity, the compound LPSF / JB-20 obtained a better score than rosiglitazone, when binding to PPARγ. The thiazolidine derivative showed low cytotoxicity in PBMC of healthy volunteers, in addition to having a significant immunomodulatory action of the cytokines IL-6, IL-10, IL-17A, IFN-γ, TNF-α. In adipogenic differentiation, LPSF / JB-20 showed a low accumulation of dye in transformed cells from adipocytes derived from maturation in differentiated media in the 3T3-L1 strain, in comparison with rosiglitazone, indicating that treatment with LPSF / JB-20 may act independently of PPARγ. Thus, the present study demonstrated that patients with AS have a differentiated production profile of sOSMR, sGP130, IL-18 and IL-18BP compared to healthy individuals. The treatment of the disease, to reverse the improper calcification process, is still a challenge, but the evaluation of the in vitro effects of new molecules provide subsidies for the future development of clinical trials.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Ciencias BiologicasUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessDoença crônicaEspondiliteFarmacologiaAvaliação do perfil de citocinas séricas e efeito imunomodulador in vitro de um novo derivado tiazolidínico LPSF/JB-20 em pacientes portadores de espondilite anquilosanteinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALTESE Maria Andreza Bezerra Correia.pdfTESE Maria Andreza Bezerra Correia.pdfapplication/pdf1321933https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/40477/1/TESE%20Maria%20Andreza%20Bezerra%20Correia.pdfddeb6c5ee0070c36612b86beea0cc5bcMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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