Dispersões sólidas amorfas do hidrogel insolúvel de hidroxipropilcelulose para incremento da solubilidade cinética de fármacos pouco solúveis em água
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/49739 |
Resumo: | O objetivo deste estudo foi de explorar o potencial da hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC), um polímero hidrogel insolúvel em água, como carreador de dispersões sólidas amorfas (DSAs) carregadas com indometacina (IND) ou posaconazol (PCZ) como fármacos modelo. Dois graus de L-HPC (LH-31 e LH-32) foram selecionados com base em diferentes graus de substituições e extensões de inchaço em água. Sistemas com ~10% de fármaco foram obtidos pelo processo de inchaço/sorção, e foram caracterizados por calorimetria diferencial exploratória e difração de raios-X em pó. Os teores de água em equilíbrio de L-HPC e sistemas foram determinados através de um processo de perda por dessecação. Perfis de solubilidade cinética foram construídos através de dissoluções non-sink dos sistemas com várias doses (25, 20, 10, 5 e 2,5 mg de IND ou 50, 40, 20, 10 e 5 mg de PCZ) em tamanho de partículas fixo (<75 μm), refletindo a mesma condição de supersaturação para ambos os fármacos. Dois tamanhos de partículas adicionais (150-300 e 300-500 μm) foram testados com doses equivalentes a 5 e 4 mg de IND ou 10 mg de PCZ. Infusões de IND foram realizadas para comparar o perfil de recristalização de IND liberada de L-HPC (LH-31) e IND livre, utilizando uma bomba de infusão acoplada ao aparelho de dissolução. Modelagens matemáticas com taxas de geração de supersaturação constantes foram realizadas para obter a evolução temporal da supersaturação de IND para fins comparativos. L-HPC demonstrou uma alta extensão de inchaço, com 84,3 ± 0,42% e 79,5 ± 0,39% de teor de água em equilíbrio, o que se traduz em 5,47 ± 0,14 e 3,93 ± 0,05 g-água/g-polímero para LH-31 e LH-32, respectivamente. Os perfis de solubilidade cinética foram profundamente influenciados pela explosão inicial na concentração de IND ou PCZ, e quase 100% de liberação foi alcançada na dose de 5 e 4 mg de IND. Não houve diferença apreciável entre as maiores doses de IND (25, 20 e 10 mg), enquanto as de PCZ responderam diferencialmente às doses maiores (50, 40 e 20 mg) com ambos os polímeros. As DSAs de PCZ produziram perfis de solubilidade cinética distintos entre LH-31 e LH-32, onde o grau de substituição mais elevado foi seguido por maior área sob a curva (LH- 31>LH-32). O mesmo não aconteceu com DSAs de IND, apesar de demonstrarem aumento diferencial nos tamanhos das partículas após hidratação (LH-31>LH-32). Os tamanhos de partículas maiores tiveram menor ASC devido a menor área superficial para difusão de IND ou PCZ, mas esta importância diminuiu com uma dose/índice de supersaturação menor. Os experimentos de infusão de IND revelaram um perfil de supersaturação sustentado de IND liberada de L-HPC, quando comparados à recristalização de IND injetada, sendo acompanhados pelos resultados de modelagem nas mesmas condições. Uma descontinuidade progressiva da geração de supersaturação, associada a um mecanismo de feedback regulado por difusão, é proposta para explicar o perfil de supersaturação sustentada de IND liberada de L-HPC. A viabilidade do L-HPC como um carreador promissor para tecnologia de DSAs foi acessada, onde sua alta extensão de inchaço mostrou-se uma alternativa potencial aos polímeros solúveis de liberação imediata. |
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DANDA, Lucas José de Alencarhttp://lattes.cnpq.br/2244330695301790http://lattes.cnpq.br/7697436054834565SOARES, Monica Felts de La RocaLEE, Ping I.2023-04-24T14:47:22Z2023-04-24T14:47:22Z2022-04-08DANDA, Lucas José de Alencar. Dispersões sólidas amorfas do hidrogel insolúvel de hidroxipropilcelulose para incremento da solubilidade cinética de fármacos pouco solúveis em água. 2022. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2022.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/49739O objetivo deste estudo foi de explorar o potencial da hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC), um polímero hidrogel insolúvel em água, como carreador de dispersões sólidas amorfas (DSAs) carregadas com indometacina (IND) ou posaconazol (PCZ) como fármacos modelo. Dois graus de L-HPC (LH-31 e LH-32) foram selecionados com base em diferentes graus de substituições e extensões de inchaço em água. 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A viabilidade do L-HPC como um carreador promissor para tecnologia de DSAs foi acessada, onde sua alta extensão de inchaço mostrou-se uma alternativa potencial aos polímeros solúveis de liberação imediata.FACEPEThe aim of this study was to explore the potential of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), a water-insoluble hydrogel polymer, as a carrier of amorphous solid dispersions (ASDs) loaded with indomethacin (IND) or posaconazole (PCZ) as model drugs. Two grades of L-HPC (LH-31 and LH-32) were selected based on different degrees of substitutions and swelling extensions in water. ASDs with ~10% drug loading were obtained through the swelling/sorption process and were characterized by differential scanning calorimetry and powder x-ray diffraction. The equilibrium water contents of L-HPC and ASDs were determined through a loss on drying process. Kinetic solubility profiles were constructed from non-sink dissolutions with various doses (25, 20, 10, 5 and 2.5 mg IND or 50, 40, 20, 10 and 5 mg PCZ) with fixed particle size (<75 μm), representing equivalent degrees of deviation from sink conditions for both drugs. Two additional ASD particle sizes (150-300 and 300-500 μm) were tested at doses equivalent to 5 and 4 mg IND or 10 mg PCZ. IND infusions were performed to compare the recrystallization profile of IND released from L-HPC (LH-31) and free IND, using an infusion pump coupled to the dissolution apparatus. Modeling equations with constant rates of supersaturation generation were solved to obtain the evolution of IND supersaturation over time for comparative purposes. L-HPC showed high water absorption extent, with 84.3 ± 0.42% and 79.5 ± 0.39% of equilibrium water contents, which translates to 5.47 ± 0.14 and 3.93 ± 0.05 g-water/g-polymer, for LH-31 and LH-32, respectively. The kinetic solubility profiles were deeply influenced by the initial burst in drug concentration, and almost 100% cumulative release was achieved with 4–5 mg IND doses. There was no appreciable difference between the behavior of higher IND doses, while higher doses of PCZ responded differentially (50, 40 and 20 mg) with both polymers. Furthermore, distinct kinetic solubility profiles between LH-31 and LH-32 were observed with PCZ-loaded ASDs, where the highest degree of substitution was followed by greater area under the curve (LH-31>LH-32). The same did not happen with IND- loaded ASDs, despite their differential increase in particle sizes after hydration/swelling (LH- 31>LH-32). Larger particle sizes had lower AUC due to lower surface area for diffusion of either IND or PCZ, but this importance was decreased at a slightly lower dose/supersaturation degree. IND infusion experiments revealed a sustained supersaturation profile of IND released from L-HPC, when compared to free IND recrystallization during infusion, which was followed by the results of the modeling at the same conditions. A progressive discontinuity of the rate of supersaturation generation associated with a feedback-controlled diffusion mechanism is proposed to explain the supersaturation profile of IND released from L-HPC. The feasibility of L-HPC as a promising carrier for ASD technology was herein accessed, where its high swelling extent proved to be a potential alternative to immediate-release water-soluble polymers.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Ciencias FarmaceuticasUFPEBrasilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessDispersão sólida amorfaCeluloseIndometacinaPosaconazolSupersaturataçãoSolubilidadeDispersões sólidas amorfas do hidrogel insolúvel de hidroxipropilcelulose para incremento da solubilidade cinética de fármacos pouco solúveis em águainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPECC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/49739/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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