Avaliação da expressão de genes do metabolismo lipídico no microambiente tumoral e sua correlação prognóstica em pacientes com cancer de mama

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: CARVALHO, Daniel de Siqueira
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/48870
Resumo: ALBUQUERQUE, Angela Castoldi de também é conhecida em citações bibliográficas por: CASTOLDI, Angela.
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O microambiente tumoral, constituído pelas células neoplásicas, não-neoplásicas e matriz extracelular adjacente, apresenta grande importância na progressão e resistência ao tratamento do câncer ao fornecer um ambiente propício para o desenvolvimento tumoral. O metabolismo lipídico é de suma importância nesse contexto por ser utilizado pelas células tumorais para produção de energia, estruturas e produtos essenciais na multiplicação, resiliência e disseminação celular. Em contrapartida, células imunes inseridas no mesmo microambiente também são dependentes de lipídios para diversas funções, com efeitos pró-inflamatórios ou anti-inflamatórios, a depender da estimulação recebida. Apesar dos avanços científicos recentes, existem ainda muitas lacunas a respeito destes mecanismos para que possam ser explorados como sinalizadores de prognóstico, risco elevado de progressão ou até mesmo para fins terapêuticos. Este estudo analisou amostras de câncer de mama de pacientes submetidas à cirurgia, realizando a extração de RNA dos fragmentos tumorais para avaliar por meio de PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR) a expressão dos genes CD36, Acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (ACADL), Glicerol-3-fosfato aciltransferase 4 (GPAT4) e carnitina palmitoiltransferase 1a (CPT1a), envolvidos no metabolismo lipídico de células tumorais e imunes, além de Arginase 1 (ARG1) expresso por macrófagos associados ao tumor (TAMs). Avaliamos a correlação da expressão desses genes com os diferentes estágios e subtipos tumorais. Além disso, estudamos por meio de banco de dados as diferenças na dependência do metabolismo lipídico entre TAMs e macrófagos glandulares em um modelo murino de câncer de mama com expressão do receptor do fator de crescimento epitelial humano 2 (HER2). Observamos queda nos níveis de expressão relativa de ACADL nas portadoras de câncer de mama, enquanto GPAT4 e CPT1a encontraram-se elevados significativamente, mostrando uma associação importante entre o metabolismo lipídico e uma atividade imune permissiva ao desenvolvimento tumoral. Adicionalmente, o GPAT4 associa-se positivamente aos tumores HER2, apesar de inversamente proporcional à sua progressão. Também constatamos que o perfil lipídico dos TAMs em modelo murino de câncer de mama também apresenta alterações importantes comparados aos macrófagos glandulares, de maneira própria, com a diminuição de CD36, por exemplo. Como desfecho, pudemos ampliar o conhecimento a respeito dos mecanismos envolvidos na progressão tumoral, que envolve vias do metabolismo lipídico no microambiente tumoral, tanto em células tumorais como em TAMs.CNPqBreast cancer is the most frequent neoplastic disease in women worldwide and in Brazil. The tumor microenvironment, constituted by neoplastic and non-neoplastic cells and adjacent extracellular matrix, is of great importance in cancer progression and resistance to treatment by providing a favorable environment for its development through tumor-released mediators. The lipid metabolic pathway is of paramount importance in this context because it is used by tumor cells to bring out energy, structures and other products essential in the multiplication, resilience and dissemination of tumor cells. On the other hand, immune cells inserted in the same microenvironment are also dependent on lipids for several functions, with either pro-inflammatory or reparative effects, depending on the received stimuli. Despite recent scientific advances, there are still many gaps regarding these mechanisms so that they can be explored as progression or prognostic indicators, or even for therapeutic purposes. This study analysed breast cancer samples from patients submitted to surgery, performing RNA extraction from tumor fragments to evaluate, by means of qRT-PCR the expression of CD36, Acyl-CoA dehydrogenase long chain (ACADL), glycerol-3-phosphate acyltransferase 4 (GPAT4), carnitine palmitoyltransferase 1a (CPT1a) and arginase 1 (ARG1) genes, involved in the lipid metabolism of tumor and immune cells, and their correlation with the different stages and tumor subtypes. Additionally, we also studied the reliance on lipid metabolism of TAMs compared to glandular macrophages in a human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive breast cancer murine model. We observed a decrease in the levels of relative expression of ACADL in women with breast cancer, while GPAT4 and CPT1a were significantly elevated, showing a previously undisclosed association between lipid metabolism and an immunity that is permissive to tumor development. Additionally, GPAT4 is positively associated with HER2 tumors, despite being inversely proportional to their progression. We also found that the lipid profile of TAMs in the murine model also shows changes compared to glandular macrophages, albeit in a different manner, such as the downregulation of CD36. As an outcome, we were able to expand the knowledge about the mechanisms involved in tumor progression, which involves lipid metabolism pathways in the tumor microenvironment, in both tumor cells and in TAMs.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Biologia Aplicada a SaudeUFPEBrasilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessEuphorbiaceaeCompostos FenólicosÚlceras gástricasAvaliação da expressão de genes do metabolismo lipídico no microambiente tumoral e sua correlação prognóstica em pacientes com cancer de mamainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesismestradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALDISSERTAÇÃO Daniel de Siqueira Carvalho.pdfDISSERTAÇÃO Daniel de Siqueira Carvalho.pdfapplication/pdf2218145https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/48870/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Daniel%20de%20Siqueira%20Carvalho.pdf72b61c29445e165b1ef5435678bf750dMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; 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