Avaliação de novas estratégias terapêuticas para tratamento de células leucêmicas resistentes a inibidores de topoisomerases
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Data de Publicação: | 2016 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/25048 |
Resumo: | Os inibidores de topoisomerase se destacam entre os quimioterápicos usados na clínica, sendo capazes de interferir em processos vitais, como a transcrição e a replicação celular. Entretanto, muitos cânceres tornaram-se resistentes a esses inibidores, sendo cada vez mais necessário a busca de novos agentes anticâncer ou novas abordagens terapêuticas. Este trabalho teve como objetivo testar novas abordagens terapêuticas em células leucêmicas resistentes a inibidores de topoisomerase, a partir da avaliação da atividade antineoplásica de derivados tiofênicos e do uso de inibidores de N-glicosilação, afim de sensibilizar células tumorais ao tratamento. Inicialmente, foi utilizado o método de redução de redução do MTT para avaliar a citotoxicidade dos cinco derivados tiofênicos (SB-68,SB-30, SB-44, SB-83 e SB-200) junto a Células Mononucleares do Sangue periférico (PBMC), células tumorais HL-60 e células com perfil multidroga resistente HL6O/MX1, bem como determinar o IC50 dos inibidores de topoisomerase (etoposídeo, bisantreno, amsacrina e camptotecina) e a dose máxima não citotóxica dos inibidores de N-glicosilação (miglustato e tunicamicina). Modificações na progressão do ciclo celular, atividade de caspase 3/7 e a atividade de transportadores ABC foram avaliados por citometria de fluxo. Nas condições de associação a administração da tunicamicina foi realizada 24h antes do tratamento como inibidores de topoisomerase e o miglustato foi adicionado simultaneamente aos inibidores. Por fim ensaios de inibição de topoisomerase II foram realizados. Os derivados tiofênicos SB-83 e SB-200 maior citotoxicidade em células HL60/MX1 (IC₅₀ = 7.94 e 9.36 μM, respectivamente) e índice de seletividade maior que 3. Todos os derivados tiofênicos não foram capazes de induzir modificações no ciclo celular e na atividade de caspase 3/7, indicando que outros mecanismos de morte estão envolvidos na citotoxicidade dos SBs em HL60/MX1. Foi observado a atividade ABCC1 em HL60/MX1, muito embora sua ativação não altere o efeito citotóxico dos SB-200 e SB-83. A inibição da atividade de topoisomerase II foi observada em SB-83 (50 e 100 μM) e SB-200 (100 μM). A sensibilização com miglustato a 1 μM não alterou o efeito citotóxico dos inibidores de topoisomerase em HL60/MX1. Por outro lado, a sensibilização com tunicamicina se mostrou eficaz em aumentar a atividade citotóxica do bisantreno, sendo mais efetiva que a utilização do bloqueador de ABCC1. Ademais, SB-83 e SB-200 apresentam-se como grandes candidatos para o tratamento de leucemias agudas resistentes, bem como o uso de tunicamicina associada aos inibidores de topoisomerase. Entretanto, outros estudos são requeridos para avaliar o efeito de outras condições de sensibilização e para elucidar os mecanismos de indução de morte celular destes derivados tiofênicos. |
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QUIRINO, Michael Williames Lealhttp://lattes.cnpq.br/0512781705743521http://lattes.cnpq.br/7233767393471644RÊGO, Moacyr Jesus Barreto de MeloPITTA, Ivan da Rocha2018-07-10T22:11:03Z2018-07-10T22:11:03Z2016-03-15https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/25048Os inibidores de topoisomerase se destacam entre os quimioterápicos usados na clínica, sendo capazes de interferir em processos vitais, como a transcrição e a replicação celular. Entretanto, muitos cânceres tornaram-se resistentes a esses inibidores, sendo cada vez mais necessário a busca de novos agentes anticâncer ou novas abordagens terapêuticas. Este trabalho teve como objetivo testar novas abordagens terapêuticas em células leucêmicas resistentes a inibidores de topoisomerase, a partir da avaliação da atividade antineoplásica de derivados tiofênicos e do uso de inibidores de N-glicosilação, afim de sensibilizar células tumorais ao tratamento. Inicialmente, foi utilizado o método de redução de redução do MTT para avaliar a citotoxicidade dos cinco derivados tiofênicos (SB-68,SB-30, SB-44, SB-83 e SB-200) junto a Células Mononucleares do Sangue periférico (PBMC), células tumorais HL-60 e células com perfil multidroga resistente HL6O/MX1, bem como determinar o IC50 dos inibidores de topoisomerase (etoposídeo, bisantreno, amsacrina e camptotecina) e a dose máxima não citotóxica dos inibidores de N-glicosilação (miglustato e tunicamicina). Modificações na progressão do ciclo celular, atividade de caspase 3/7 e a atividade de transportadores ABC foram avaliados por citometria de fluxo. Nas condições de associação a administração da tunicamicina foi realizada 24h antes do tratamento como inibidores de topoisomerase e o miglustato foi adicionado simultaneamente aos inibidores. Por fim ensaios de inibição de topoisomerase II foram realizados. Os derivados tiofênicos SB-83 e SB-200 maior citotoxicidade em células HL60/MX1 (IC₅₀ = 7.94 e 9.36 μM, respectivamente) e índice de seletividade maior que 3. Todos os derivados tiofênicos não foram capazes de induzir modificações no ciclo celular e na atividade de caspase 3/7, indicando que outros mecanismos de morte estão envolvidos na citotoxicidade dos SBs em HL60/MX1. Foi observado a atividade ABCC1 em HL60/MX1, muito embora sua ativação não altere o efeito citotóxico dos SB-200 e SB-83. A inibição da atividade de topoisomerase II foi observada em SB-83 (50 e 100 μM) e SB-200 (100 μM). A sensibilização com miglustato a 1 μM não alterou o efeito citotóxico dos inibidores de topoisomerase em HL60/MX1. Por outro lado, a sensibilização com tunicamicina se mostrou eficaz em aumentar a atividade citotóxica do bisantreno, sendo mais efetiva que a utilização do bloqueador de ABCC1. Ademais, SB-83 e SB-200 apresentam-se como grandes candidatos para o tratamento de leucemias agudas resistentes, bem como o uso de tunicamicina associada aos inibidores de topoisomerase. Entretanto, outros estudos são requeridos para avaliar o efeito de outras condições de sensibilização e para elucidar os mecanismos de indução de morte celular destes derivados tiofênicos.CNPQINCT-IFAmong chemotherapeutic agents used in clinical settings, topoisomerase inhibitors are one of the most important because they act directly interfering in cellular vital processes, such as transcription and replication. However, many cancer types have become resistant to treatment with these molecules, being necessary the search for more effective anticancer compounds or therapies. This study aimed to test two novel therapeutic approaches in leukemia cells resistant to topoisomerase inhibitors: evaluating anticancer activity of new thiophene derivatives and sensitizing cells resistant to topoisomerase inhibitors using N-glycosylation inhibitors. For this purpose, cytotoxicity assays were performed in multi-drug resistant cell lines HL-60/MX1 and CCRF-CEM/C2 in order to initially determine IC50 values of novel thiophene derivates. SB-83 showed the best value IC₅₀ = 7.94±2.26μM). Then were evaluated IC50 values of topoisomerase inhibitors currently used in clinical. In addition, optimal sensitizing concentrations of N-glycosylation inhibitors are being determined. Two new thiophene derivatives showed better cytotoxic activity when compared to topoisomerase inhibitors, and also a promising selectivity index. However, further assays need to be repeated and performed in order to achieve the main objective of this study.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Inovacao TerapeuticaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCâncer- quimioterapiaLeucemiaResistência a drogasAvaliação de novas estratégias terapêuticas para tratamento de células leucêmicas resistentes a inibidores de topoisomerasesinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesismestradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPETHUMBNAILDISSERTAÇÃO Michael Williames Leal Quirino.pdf.jpgDISSERTAÇÃO Michael Williames Leal Quirino.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1234https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/25048/5/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Michael%20Williames%20Leal%20Quirino.pdf.jpg39ba68cb41cb7426434e6b02a48b3dd4MD55ORIGINALDISSERTAÇÃO Michael Williames Leal Quirino.pdfDISSERTAÇÃO Michael Williames Leal Quirino.pdfapplication/pdf1612594https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/25048/1/DISSERTA%c3%87%c3%83O%20Michael%20Williames%20Leal%20Quirino.pdfefd1d05bd549ad9943e822fd7c434eb4MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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