Planejamento, síntese e avaliação da atividade imunomoduladora de novos derivados tiazolídinicos em células mononucleares de pacientes gotosos

• Autor(a) principal: BRANCO JÚNIOR, Jeann Fabiann
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFPE
• Texto Completo: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/31816
• topic: Gôta (doença); Tiazolidina; Testes de toxicidade

Definida como uma artropatia inflamatória, a gota se desenvolve em cerca de 5% dos pacientes que apresentam hiperuricemia sustentada, levando a deposição dos cristais de monourato de sódio (MSU) nos tecidos articulares seguido de um processo inflamatório local. A principal característica da doença são seus ataques agudos de artrite desencadeados pela inflamação, os quais são tratados com anti-inflamatórios de uso bastante limitado devido aos seus efeitos adversos. Por sua vez, o Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissomos-γ (PPAR-γ) está relacionado com o controle do processo inflamatório nesses pacientes, atuando como modulador negativo, o que contribui para o desenvolvimento de moléculas agonistas do PPAR-γ, como as Tiazolidinas, como possível tratamento alternativo dos ataques agudos. Baseado nisso, foram desenvolvidos 13 derivados tiazolidínicos da série 3,5-(dimetilbenzil)-5-benzilideno-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/JB) com potencial anti-inflamatório através de 4 etapas reacionais: 1-Ciclização; 2-N-alquilação; 3-Condensação de Knoevenagel; 4-Adição de Michael. A etapa de N-alquilação teve sua metodologia otimizada, passando de 24h de reação em solvente prótico para 2h em solvente aprótico, mantendo o rendimento. Tais compostos tiveram sua toxicidade avaliada em células mononucleares de voluntários sadios pela técnica de MTT nas doses de 10 µM e 50µM, os quais não foram tóxicos. Contudo, alguns deles exibiram baixa solubilidade (LPSF/JB-2, 4, 5 e 7), sendo retirados dos testes posteriores. Dentre as moléculas restantes, foram selecionadas cinco (LPSF/JB-6, 9, 11, 12 e 13) com maior potencial terapêutico para realização dos testes de secreção das citocinas IL-1β e IL-6 pela técnica de ELISA. Para isso, foi utilizado sobrenadante de células mononucleares de pacientes gotosos, recrutados no HC-UFPE, tratadas com LPSF/JBs nas doses de 25 µM, 50µM e 75 µM e cultivadas por 24h à 37°C e 5% de CO₂. Neste contexto, o LPSF/JB-12 (R₁=2-Br), que exibe um grupo volumoso na posição orto, se mostrou como o mais promissor anti-inflamatório dentre os compostos, uma vez que inibiu consideravelmente IL-1β nas concentrações de 25 (71,1pg/mL), 50 (62,27pg/mL) e 75µM (52,86pg/mL) e IL-6 (134,3pg/mL) com 50 µM, podendo ser considerado um bom candidato a fármaco imunomodudulador.