Planejamento in silico, síntese, caracterização e avaliação in vitro de novos análogos da 4-amino-5-ciano-pirimidinas de interesse farmacológico
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Data de Publicação: | 2022 |
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Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/50881 |
Resumo: | Doença de Chagas faz parte de um grupo de enfermidades conhecidas como Doenças Tropicais Negligenciadas que podem provocar incapacitação e morte. Para a Organização Mundial de Saúde é emergencial encontrar alternativas terapêuticas menos tóxicas e mais efetivas do que as disponíveis atualmente. Neste trabalho, promoveu-se um estudo in silico perfilado do protótipo 4-amino-5-carbonitrila- pirimidina para otimizar atividade antichagásica. Realizou-se a avaliação das interações com o sítio ativo da cruzaína a partir do ZN3F. Através deste estudo promoveu-se a síntese de derivados que oferecem uma ocupação específica dos fragmentos da proteína do parasito, e também se avaliou os parâmetros farmacocinéticos e toxicológicos in silico por meio da Regra dos Cinco de Lipinski. Os compostos produzidos foram conduzidos a testes in vitro contra a forma tripomastigota da cepa Talahuen do Trypanosoma cruzi, e a avaliação da citotoxicidade in vitro sob as linhagens celulares de mamíferos L929. Dez compostos protótipos (5a-h e 7a-b) foram ancorados in sílico no sítio ativo de 3LXS, e todos os compostos apresentaram score superior ao ligante cocristalizado, sendo os derivados 5b, 5c, 5f, 5g e 5h com scores superiores ao composto lead, e o 5f como melhor score, acima do composto ZN3F. Nenhum dos compostos violou a Regra dos Cinco de Lipinski e seus parâmetros ADMET indicaram boa absorção e solubilidade aquosa variando de boa a moderada, além de não demonstrarem mutagênese, tumorigênese, ou cause problemas de reprodutibilidade e irritação. Todos os derivados inibiram a cepa Talahuen de T. cruzi, e os compostos 5a, 5b e 5d apresentaram CI50 muito baixa. Os derivados 5c e 5h inibiram os parasitas em valores próximos ao medicamento padrão, benznidazol, e o produto 5e demonstrou a menor CI50, 2,79±0 μM. Nos testes de viabilidade celular, praticamente todos os compostos apresentaram valores de citotoxicidade (CC50) superiores às concentrações de CI50 parasitárias, tendo os compostos 5e e 5b, respectivamente, 31,3 e 25, os melhores índices de seletividade. |
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Neste trabalho, promoveu-se um estudo in silico perfilado do protótipo 4-amino-5-carbonitrila- pirimidina para otimizar atividade antichagásica. Realizou-se a avaliação das interações com o sítio ativo da cruzaína a partir do ZN3F. Através deste estudo promoveu-se a síntese de derivados que oferecem uma ocupação específica dos fragmentos da proteína do parasito, e também se avaliou os parâmetros farmacocinéticos e toxicológicos in silico por meio da Regra dos Cinco de Lipinski. Os compostos produzidos foram conduzidos a testes in vitro contra a forma tripomastigota da cepa Talahuen do Trypanosoma cruzi, e a avaliação da citotoxicidade in vitro sob as linhagens celulares de mamíferos L929. Dez compostos protótipos (5a-h e 7a-b) foram ancorados in sílico no sítio ativo de 3LXS, e todos os compostos apresentaram score superior ao ligante cocristalizado, sendo os derivados 5b, 5c, 5f, 5g e 5h com scores superiores ao composto lead, e o 5f como melhor score, acima do composto ZN3F. Nenhum dos compostos violou a Regra dos Cinco de Lipinski e seus parâmetros ADMET indicaram boa absorção e solubilidade aquosa variando de boa a moderada, além de não demonstrarem mutagênese, tumorigênese, ou cause problemas de reprodutibilidade e irritação. Todos os derivados inibiram a cepa Talahuen de T. cruzi, e os compostos 5a, 5b e 5d apresentaram CI50 muito baixa. Os derivados 5c e 5h inibiram os parasitas em valores próximos ao medicamento padrão, benznidazol, e o produto 5e demonstrou a menor CI50, 2,79±0 μM. Nos testes de viabilidade celular, praticamente todos os compostos apresentaram valores de citotoxicidade (CC50) superiores às concentrações de CI50 parasitárias, tendo os compostos 5e e 5b, respectivamente, 31,3 e 25, os melhores índices de seletividade.Chagas disease is part of a group of illnesses known as Tropical Neglected Diseases that can cause disability and death. According to the World Health Organization, there is an urgent need to find less toxic and more effective therapeutic options than those currently available. In this work, a profiled in silico study was conducted of the 4-amino- 5-carbonitrile-pyrimidine template to optimize anti-Chagas activity. Interactions with the active site of cruzain were investigated based on ZN3F. The synthesis was performed of derivatives that offer a specific occupation of fragments of the protein of the parasite. The pharmacokinetic and toxicological aspects were investigated in silico using Lipinski’s rule of five. The compounds produced were submitted to in vitro tests against the trypomastigote form of the Talahuen strain of Trypanosoma cruzi. Cytotoxicity as investigated in vitro using mammalian L929 cell lines. Ten prototype compounds (5a- h and 7a-b) were anchored in silico to the active site of 3LXS. All compounds had a better score than the co-crystallized ligand. The 5b, 5c, 5f, 5g and 5h compounds had better scores compared to the lead compound and 5f had a better score than the ZN3F compound. None of the compounds violated Lipinski’s rule of five and the ADMET parameters indicated good absorption, with water solubility ranging from good to moderate. The compounds did not exhibit mutagenesis or tumorigenesis or cause reproductive problems or irritation. All derivates inhibited the Talahuen strain of T. cruzi and the 5a, 5b and 5d compounds had a very low IC50. The 5c and 5h derivatives inhibited the parasite at values close to that of the standard medication (benznidazole) and the 5e compound had the lowest IC50 (2.79 ± 0 μM). In the cellular viability tests, practically all compounds had cytotoxicity values (CC50) higher than the parasitic IC50 concentrations, with 5e and 5b demonstrating the best selectivity indices (3.3 and 25, respectively).porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Ciencias FarmaceuticasUFPEBrasilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessDockingPirimidinasTrypanosoma cruziCruzaínaPlanejamento in silico, síntese, caracterização e avaliação in vitro de novos análogos da 4-amino-5-ciano-pirimidinas de interesse farmacológicoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPELICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82362https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/50881/3/license.txt5e89a1613ddc8510c6576f4b23a78973MD53ORIGINALTESE Gleybson Correia de Almeida.pdfTESE Gleybson Correia de Almeida.pdfapplication/pdf3917238https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/50881/1/TESE%20Gleybson%20Correia%20de%20Almeida.pdfee6fca64c0a893ae675ea53f8b331a5fMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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