Esclarecimento diagnóstico de pacientes com calcificações cerebrais primárias e estudos in vitro do gene ZBTB20, associado à síndrome de Primrose
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Tese |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da UFPE |
Texto Completo: | https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/40967 |
Resumo: | Calcificações cerebrais são um tipo de calcificação ectópica que pode estar associada a processos fisiológicos ou patológicos. Dentre os quadros patológicos, destacam-se condições genéticas raras caracterizadas pela presença de calcificações cerebrais bilaterais e simétricas. A análise meticulosa de casos suspeitos dessas doenças se torna, portanto, de extrema importância para garantir que pacientes recebam conduta médica adequada. Desse modo, este estudo teve como um de seus objetivos reavaliar casos clínicos de calcificações cerebrais primárias com diagnóstico em aberto, utilizando informações clínicas, laboratoriais, exames de imagem e ferramentas genéticas para definir diagnósticos. O sequenciamento de DNA realizado focou em genes candidatos como MYORG, ZBTB20 e FAM20C. Através dessas análises, onde um total de 35 pacientes portadores de calcificações cerebrais pertencentes à nossa coorte foram avaliados, o diagnóstico de três condições genéticas distintas foi possível, sendo esses um caso de síndrome de Primrose (PRIMS), um caso de Calcificação Cerebral Familial Primária, e um caso de síndrome de Raine. O diagnóstico de PRIMS, doença ultrarrara causada por variantes missense e de novo no gene ZBTB20, motivou a realização de estudos in vitro para explorar o papel deste gene na formação de calcificações. Além disso, a expressão do gene ZBTB20 foi avaliada frente à superexpressão do microRNA miR-9-5p em SaOs-2 devido à alta conservação desse microRNA entre espécies e à sua elevada expressão no sistema nervoso central. Resultados indicam que, enquanto a indução de calcificação in vitro não causa alterações significativas na expressão do ZBTB20 (p=0,40), a superexpressão do miR-9-5p provoca aumento significativo na expressão do ZBTB20 (p=0,0035). O presente trabalho reforça, portanto, a importância de realizar caracterizações fenotípicas detalhadas em pacientes que apresentam calcificações cerebrais, garantindo que um diagnóstico diferencial adequado seja aplicado para todos os pacientes, e que o miR-9-5p pode ser uma ferramenta em potencial em estudos futuros relacionados à síndrome de Primrose. |
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FERREIRA, Laura Durãohttp://lattes.cnpq.br/1421566787706505http://lattes.cnpq.br/6651024132073862OLIVEIRA, João Ricardo Mendes de2021-08-16T14:25:09Z2021-08-16T14:25:09Z2021-06-28FERREIRA, Laura Durão. Esclarecimento diagnóstico de pacientes com calcificações cerebrais primárias e estudos in vitro do gene ZBTB20, associado à síndrome de Primrose. 2021. Tese (Doutorado em Biologia Aplicada à Saúde) – Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2021.https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/40967Calcificações cerebrais são um tipo de calcificação ectópica que pode estar associada a processos fisiológicos ou patológicos. Dentre os quadros patológicos, destacam-se condições genéticas raras caracterizadas pela presença de calcificações cerebrais bilaterais e simétricas. A análise meticulosa de casos suspeitos dessas doenças se torna, portanto, de extrema importância para garantir que pacientes recebam conduta médica adequada. Desse modo, este estudo teve como um de seus objetivos reavaliar casos clínicos de calcificações cerebrais primárias com diagnóstico em aberto, utilizando informações clínicas, laboratoriais, exames de imagem e ferramentas genéticas para definir diagnósticos. O sequenciamento de DNA realizado focou em genes candidatos como MYORG, ZBTB20 e FAM20C. Através dessas análises, onde um total de 35 pacientes portadores de calcificações cerebrais pertencentes à nossa coorte foram avaliados, o diagnóstico de três condições genéticas distintas foi possível, sendo esses um caso de síndrome de Primrose (PRIMS), um caso de Calcificação Cerebral Familial Primária, e um caso de síndrome de Raine. O diagnóstico de PRIMS, doença ultrarrara causada por variantes missense e de novo no gene ZBTB20, motivou a realização de estudos in vitro para explorar o papel deste gene na formação de calcificações. 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Among the pathological conditions, highlight can be given to rare genetic conditions characterized by the presence of bilateral and symmetrical brain calcifications. This way, meticulous analyses of suspected cases is extremely important to ensure that patients will receive appropriate medical care. This way, one of this study’s objectives was to reevaluate cases of primary brain calcification with unknown causes, making use of clinical and laboratory data, imaging exams and genetic tools to define diagnoses. DNA sequencing focused on candidate genes such as MYORG, ZBTB20 e FAM20C. Through these analyses, where a total of 35 patients with brain calcifications of our cohort weve evaluated, the diagnosis of three distinct genetic conditions was possible, those being one case of Primary Familial Brain Calcification, one case of Primrose syndrome (PRIMS), and one case of Raine syndrome. The diagnosis of PRIMS, an ultra-rare disease caused by de novo and missense variants affecting ZBTB20, prompted the execution of in vitro studies to further explore the role of this gene in the development of calcifications. Additionally, the expression of ZBTB20 was evaluated when under the influence of miR-9-5p overexpression due to the elevated degree of conservation of this microRNA among species, as well as due to its increased expression in the central nervous system. The results indicate that, while there are no significant changes in ZBTB20 expression during in vitro calcification induction (p=0,40), miR-9- 5p overexpression leads to a significant increase in ZBTB20 expression (p=0,0035). This way, the present study reinforces the importance of promoting thorough phenotypic characterization of patients with brain calcifications, and that miR-9-5p can be a potentially interesting tool in future studies regarding Primrose syndrome.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em Biologia Aplicada a SaudeUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCalcificação cerebralSíndrome de PrimroseSíndrome de RaineEsclarecimento diagnóstico de pacientes com calcificações cerebrais primárias e estudos in vitro do gene ZBTB20, associado à síndrome de Primroseinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPEORIGINALTESE Laura Durão Ferreira.pdfTESE Laura Durão Ferreira.pdfapplication/pdf15494496https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/40967/1/TESE%20Laura%20Dur%c3%a3o%20Ferreira.pdf2037d9dccc35e5e3d2ba1743cec1a6efMD51THUMBNAILTESE Laura Durão Ferreira.pdf.jpgTESE Laura Durão Ferreira.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1188https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/40967/4/TESE%20Laura%20Dur%c3%a3o%20Ferreira.pdf.jpgfb3d7b6bf80bb3a6f0c67330085bd169MD54CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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