Avaliação da atividade antineoplásica in vivo e in vitro do extrato etanólico e da fruticulina A da Salvia lachnostachys
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| Data de Publicação: | 2019 |
| Tipo de documento: | Tese |
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Resumo: | Orientadora: Profª Drª Alexandra Acco |
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Corso, Claudia Rita, 1988-Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em FarmacologiaAcco, Alexandra, 1972-2022-06-10T18:30:12Z2022-06-10T18:30:12Z2019https://hdl.handle.net/1884/63645Orientadora: Profª Drª Alexandra AccoTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 25/03/2019Inclui referênciasResumo: Fármacos antineoplásicos representam a terapia de primeira escolha para o câncer, porém com efeitos deletérios para os pacientes. Dessa maneira, pesquisadores vêm estudando novas estratégias para o tratamento do câncer, e os produtos naturais vêm ganhando destaque devido à ampla atividade biológica. Nesse contexto, destaca-se o extrato etanólico da Salvia lachnostachys (EES) e seu diterpeno, fruticulina A (fruti), por possuírem ação citotóxica em células tumorais. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar o efeito antitumoral do EES e da fruti em modelo de carcinoma sólido de Ehrlich, além de avaliar o efeito quimiopreventivo do EES in vivo e o efeito antitumoral in vitro da fruti. Células de Ehrlich foram inoculadas no membro pélvico direito (2x106 células, s.c.) em camundongos Swiss fêmeas. Os animais foram tratados com veículo (10 mL kg-1, v.o.), EES (30 ou 100 mg kg-1, v.o.), ou metotrexato (2,5 mg kg-1, i.p.) por 21 dias (tratamento precoce) ou 14 dias (tratamento tardio) após a inoculação do tumor, ou 10 dias antes da inoculação do tumor e continuado durante 21 dias após a inoculação do tumor (tratamento quimiopreventivo). O tratamento precoce com 100 mg kg-1 de EES reduziu o crescimento tumoral, aumentou os níveis de TNF-? e diminuiu a SOD, IL-10 e a expressão de Ciclina D1 no tumor, e foi observado necrose tumoral. O tratamento com EES por 31 dias diminuiu a atividade hepática e tumoral da SOD, níveis de IL-10 e expressão de Ciclina D1, e aumentou GSH, NAG, ROS, LPO, TNF-? e a expressão de Nrf2. Nenhuma toxicidade do EES foi observada no ensaio de toxicidade aguda. O tratamento com fruti (3 mg kg-1, v.o.) foi realizado por 21 dias após a inoculação do tumor. A fruti preveniu o desenvolvimento do tumor e reduziu os níveis dos genes Ciclina D1, Bcl-2 e Rela tx2. Além disso, induziu necrose e apoptose no tecido tumoral e aumentou os níveis de NAG e TNF-?, e reduziu os níveis de IL-10 e Vegf. Adicionalmente, células MCF-7 e HepG2 foram incubadas com fruti e observou-se redução da proliferação celular, através da redução dos níveis de CICLINA D1, e apoptose através da redução de BCL-2. Além disso, a fruti diminuiu os níveis do gene NF-?B e induziu necroptose pelo aumento de RIPK1. Nossos resultados indicam que o EES tem efeito antitumoral inibindo a expressão da Ciclina D1, aumentando a inflamação e modulando o sistema antioxidante com tratamento precoce e quimiopreventivo. A fruti também possui efeito antitumoral in vivo, observado através da inibição da via do NF-?B, reduzindo os níveis de Ciclina D1 e Bcl-2. In vitro, as vias de apoptose e necroptose estão envolvidas na morte celular, enquanto que, in vivo, as células morrem por necrose, pelo aumento da inflamação do tumor e redução da angiogênese. Assim, a fruti, por ser um dos compostos majoritários do EES, é responsável por boa parte dos efeitos antitumorais do EES, e tanto o EES quanto a fruti representam opções promissoras para o desenvolvimento de drogas para o tratamento do câncer. Palavras-chaves: Câncer. Salvia lachnostahys. fruticulina A. proliferação. Ciclina D1. NF-?B.Abstract: Antineoplastic agents represent the first-choice therapy, but with deleterious effects to the patients. Therefore, researchers have been studying new strategies for the treatment of cancer, and natural products have been attracting attention due to the wide biological activity. In this context, the ethanolic extract of Salvia lachnostachys (EES) and its diterpene fruticuline A (fruti), stand out due to cytotoxicity activity in cancer cells. Thus, the objective of this work was to investigate the antitumor effect of EES and fruti in a solid Ehrlich carcinoma model, evaluating the chemopreventive effect in vivo of EES and the in vitro antitumor effect of fruti. Ehrlich cells were inoculated into the right pelvic member (2x106 cells, s.c.) in female Swiss mice. Animals were treated with vehicle (10 mL kg-1, p.o.), EES (30 or 100 mg kg-1, p.o.), or methotrexate (2.5 mg kg-1, i.p.) for 21 days (early treatment) or 14 days (late treatment) after inoculation of the tumor, or 10 days prior to tumor inoculation and continued for 21 days after tumor inoculation (chemopreventive treatment). Early treatment with 100 mg kg-1 of EES prevented tumor growth, increased tumor TNF-? levels, and decreased SOD, IL-10 and Cyclin D1 expression, and tumor necrosis was observed. Treatment with EES for 31 days decreased the liver and tumor activity of SOD, IL-10 levels and Cyclin D1 expression and increased GSH, NAG, ROS, LPO, TNF-? and the Nrf2 expression. No EES toxicity was observed in the acute toxicity test. Treatment with fruti (3 mg kg-1, p.o.) was performed for 21 days after tumor inoculation. Fruti prevented tumor development and reduced the expression of the Cyclin D1, Bcl-2 and Rela tx2 genes. In addition, it induced necrosis and apoptosis in tumor tissue and increased levels of NAG and TNF-?, and reduced levels of IL-10 and Vegf. In addition, MCF-7 and HepG2 cells were incubated with fruit, resulting in reduction of proliferation, by the reduction of CYCLIN D1 levels, in apoptosis and BCL-2 reduction. In addition, fruti decreased NF-?B gene levels and induced necroptosis by increasing RIPK1. Our results indicate that EES has an antitumor effect by inhibiting Cyclin D1 expression, increasing inflammation and modulating the antioxidant system with early and chemopreventive treatment. Fruti also has an antitumor effect in vivo, indicated through inhibition of the NF-?B pathway, reducing levels of Cyclin D1 and Bcl-2. In vitro, apoptosis and necroptosis pathways are involved in cell death, whereas, in vivo, cells died from necrosis by increased tumor inflammation and reduced angiogenesis. Therefore, fruti, one of the major compounds of EES, is responsible at least in part for the antitumor effects of EES, and both the EES and fruti represent promising options for the development of drugs for the treatment of cancer. Keywords: Cancer. Salvia lachnostahys. fruticuline A. proliferation. Cyclin D1. NF-?B.1 recurso online : PDF.application/pdfTexto em português e inglêsporengporCâncerSalvia lachnostachysFarmacologiaAvaliação da atividade antineoplásica in vivo e in vitro do extrato etanólico e da fruticulina A da Salvia lachnostachysinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - T - CLAUDIA RITA CORSO.pdfapplication/pdf3885715https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/63645/1/R%20-%20T%20-%20CLAUDIA%20RITA%20CORSO.pdf29ea6b95c7ac6e6d640bbd3b98f1ac3aMD51open access1884/636452022-06-10 15:30:12.662open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/63645Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082022-06-10T18:30:12Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false |
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