Indoleamina-2,3-dioxigenase/quinurenina como potencial alvo farmacológico para tratar depressão associada ao diabetes

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Dias, Isabella Caroline da Silva
Data de Publicação: 2015
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1884/41745
Resumo: Orientadora : Profª. Drª. Janaina Menezes Zanoveli
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spelling Dias, Isabella Caroline da SilvaCunha, Joice Maria daUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em FarmacologiaZanoveli, Janaina Menezes2016-03-07T20:36:08Z2016-03-07T20:36:08Z2015http://hdl.handle.net/1884/41745Orientadora : Profª. Drª. Janaina Menezes ZanoveliCo-orientadora : Profª Drª Joice Maria da CunhaDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 14/08/2015Inclui referências : f. 53-60-62-72Área de concentraçãoResumo: Diabetes é uma doença crônica associada à depressão, porém o mecanismo fisiopatológico que associa essas duas condições não foi completamente elucidado. Entretanto, a ativação da Indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO), enzima que participa do metabolismo do triptofano levando a diminuição dos níveis de serotonina (5-HT) e que tem sua expressão associada à ativação do sistema imunológico, vem sendo proposta neste trabalho como um dos prováveis mecanismos que pode estar envolvido na associação da depressão ao diabetes. Para testar essa hipótese, animais diabéticos (DBT) e normoglicêmicos (NGL) tiveram os níveis de citocinas (TNF-?, IL-1 ? e IL-6), 5- HT e noradrenalina (NA) mensurados em seus hipocampos (HIP). Além disso, o efeito do inibidor da recaptação de serotonina fluoxetina (FLX), do inibidor direto da IDO 1-metil-triptofano (1-MT), do anti-inflamatório e inibidor indireto da IDO minociclina (MINO) ou do anti-inflamatório não esteroidal ibuprofeno (IBU), foi avaliado em ratos DBT no teste da natação forçada modificado (MFST). Após os testes comportamentais, o HIP foi dissecado para posterior análise da expressão de IDO pelo método de Western blotting. Ratos DBT exibiram em seus HIP um aumento significativo dos níveis de TNF-?, IL-1 ? e IL-6 e diminuição de 5-HT e NA. Eles também apresentaram um comportamento do tipo depressivo mais pronunciado, o qual foi revertido por todos os tratamentos. Interessante notar que o tratamento com drogas que também apresentam uma ação anti-inflamatória (MINO, IBU e FLX) reduziu a expressão elevada de IDO observada no HIP desses animais DBT. Dessa maneira, nossos dados suportam nossa hipótese de que a neuroinflamação no HIP seguida pela ativação da IDO e consequente diminuição de 5-HT pode ser o possível mecanismo patofisiológico que liga a depressão com o diabetes. Palavras chaves: estreptozotocina, serotonina, depressão, Indoleamina-2,3- dioxigenase, inflamação, hipocampo.Abstract: Diabetes is a chronic disease associated with depression whose pathophysiological mechanisms that associate these conditions are not fully elucidated. However, the activation of the indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), an enzyme that participate of the tryptophan metabolism leading to a decrease of serotonin (5-HT) levels and whose expression is associated with an immune system activation, has been proposed in this work as a common mechanism that links depression and diabetes. To test this hypothesis, diabetic (DBT) and normoglycemic (NGL) groups had the cytokines (TNF?, IL-1 ? and IL-6) and serotonin (5-HT) and noradrenaline (NE) levels in the hippocampus (HIP) evaluated. Moreover, the effect of the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine, IDO direct inhibitor 1-methyl-tryptophan, anti-inflammatory and IDO indirect inhibitor minocycline or non-selective cyclooxygenase inhibitor ibuprofen was evaluated in DBT rats submitted to the modified forced swimming test (MFST). After the behavioral test, the HIP was obtained for IDO expression by Western blotting analysis. DBT rats exhibited a significant increase in HIP levels of TNF?, IL-1 ? and IL-6 and a decrease in 5-HT and NA. They also presented a depressive-like behavior which was reverted by all employed treatments. Interestingly, treatment with drugs that present anti-inflamatory proprieties (MINO, IBU and FLX) reduced the increased IDO expression in the HIP from DBT animals. Taken together, our data support our hypothesis that neuroinflammation in the HIP followed by IDO activation with a consequent decrease in the 5-HT levels can be a possible pathophysiological mechanism that links depression to diabetes. Keywords: streptozotocin, serotonin, depression, Indoleamine 2,3-dioxygenase, inflammation, hippocampus72 f. : il. algumas color., grafs.application/pdfDisponível em formato digitalFarmacologiaDepressão mentalDiabetesEstreptozocinaIndoleamina-2,3-dioxigenase/quinurenina como potencial alvo farmacológico para tratar depressão associada ao diabetesinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - D - ISABELLA CAROLINE DA SILVA DIAS.pdfapplication/pdf2197346https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/41745/1/R%20-%20D%20-%20ISABELLA%20CAROLINE%20DA%20SILVA%20DIAS.pdf1a346ea15a16ba40cc9a67fd6a0798d2MD51open accessTEXTR - D - ISABELLA CAROLINE DA SILVA DIAS.pdf.txtR - D - ISABELLA CAROLINE DA SILVA DIAS.pdf.txtExtracted Texttext/plain116526https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/41745/2/R%20-%20D%20-%20ISABELLA%20CAROLINE%20DA%20SILVA%20DIAS.pdf.txtc7e04e46f0135707df2925946ff19598MD52open accessTHUMBNAILR - D - ISABELLA CAROLINE DA SILVA DIAS.pdf.jpgR - D - ISABELLA CAROLINE DA SILVA DIAS.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1146https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/41745/3/R%20-%20D%20-%20ISABELLA%20CAROLINE%20DA%20SILVA%20DIAS.pdf.jpg402e9868bee0b506a42e0aa52e392b48MD53open access1884/417452016-04-08 04:35:16.106open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/41745Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082016-04-08T07:35:16Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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