Síntese de compostos heterocíclicos contendo ligação telúrio(IV)-oxigênio e avaliação da atividade antiprotozoária sobre Leishmania amazonensis

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Souza, João Pedro de Albuquerque, 1994-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFPR
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1884/57650
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Leandro Piovan
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spelling Souza, João Pedro de Albuquerque, 1994-Campos, Renan BorsoiUniversidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Exatas. Programa de Pós-Graduação em QuímicaPiovan, Leandro2019-04-01T12:31:05Z2019-04-01T12:31:05Z2018https://hdl.handle.net/1884/57650Orientador: Prof. Dr. Leandro PiovanCoorientador: Prof. Dr. Renan Borsoi CamposDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Química. Defesa : Curitiba, 09/08/2018Inclui referências: p.62-68Área de concentração: Química orgânicaResumo: O elemento telúrio é um metaloide localizado no quinto período da família dos calcogênios (Grupo 16). Apesar de compostos contendo telúrio possuir grande potencial, por muito tempo não foram exploradas devido a relatos sobre o odor desagradável, presente em espécies orgânicas de baixa massa molecular. O elemento está presente em compostos com diversas propriedades e aplicações, com estados de oxidação que variam de -2 a +6. Em particular, os compostos contendo telúrio têm se destacado não somente pela sua reatividade e aplicações em síntese orgânica, mas também em ensaios de atividade biológica, como promissores agentes antioxidantes, antitumorais, antimicrobianos e inibidores enzimáticos. Além disso, compostos orgânicos de telúrio hipervalentes foram descritos como potentes inibidores de proteases, se mostrando ativos contra protozoários causadores da leishmaniose. Esse resultado destacou o potencial de espécies hipervalentes de telúrio no tratamento dessa doença tropical negligenciada, causada pelos parasitas do gênero Leishmania. Nesse contexto, buscando avanços na pesquisa de compostos ativos frente a doença, na presente dissertação foram descritas a síntese de compostos heterocíclicos contendo telúrio hipervalente (1,2?4- oxatelurolanos - 1, 1,2?4-oxateluranos - 2 e 1,2?4-benzoxateluróis - 3) e a avaliação da atividade antiprotozoária sobre Leishmania amazonensis, um parasita causador de leishmaniose cutânea. Como resultado, foram sintetizados e caracterizados dezesseis heterociclos contendo ligação Te-O (doze inéditos) com rendimentos de até 79% e elevada pureza. Cálculos teóricos utilizando a Teoria do Funcional da Densidade sugerem que as reações de ciclização ocorram via mecanismo em duas etapas, com oxidação do hidroxitelureto e posterior etapa de ciclização e desprotonação concertada. Em ensaios de estabilidade realizados utilizando RMN de 125Te, foi possível observar que os compostos-modelo (1a e 1j) foram estáveis à temperatura de até 75 °C e não apresentaram indícios de abertura do ciclo mesmo quando mantidos sob refluxo de 60 °C por 5 h. Além disso, o composto modelo 1a apresentou estabilidade em água. Entretanto, foi possível observar a formação de novas espécies ao tratar o composto com soluções ácidas (pH = 1) e básicas (pH = 14), evidenciando instabilidade dos compostos nessas condições extremas de pH. Entre os seis compostos avaliados nos ensaios de atividade antiprotozoária, foi possível observar que os heterociclos contendo um átomo de cloro apresentaram atividade antiprotozoária para a L. amazonensis, com destaque para o composto LQ4 (IC50 = 6,3 ± 0,3 ?mol L-1), já os que contém um átomo de bromo se mostraram inativos e mais tóxicos. Contudo, apesar dos bons resultados de atividade, superior ao fármaco de referência miltefosina (IC50 = 20,7 ± 0,2 ?mol L-1) para o composto LQ4, a classe estudada apresentou acentuada citotoxicidade (CC50 = 13,9 ± 2,5 ?mol L-1 para LQ4). Os ensaios indicam que são necessários estudos das relações estruturais com a atividade biológica, juntamente com os resultados para os demais compostos sintetizados que ainda não foram avaliados, almejando a obtenção de um composto ativo frente a doença parasitaria e com menor toxicidade. Palavras-chave: Telúrio Hipervalente. Leishmaniose. Doenças Tropicais Negligenciadas. Mecanismo de Oxidação-ciclização. Heterociclos de Te(IV).Abstract: The tellurium element is a metalloid located in the fifth period of the chalcogen family (Group 16). It was not explored for a long time due to the reports of the unpleasant odor typical in low molecular mass organic compounds. It can be found with oxidation states ranging from -2 to +6, and tellurium compounds present a wide variety of properties and applications in synthesis and as antioxidants, antimicrobial, antitumor and enzymatic agents. Furthermore, hypervalent compounds of tellurium were described as potent protease inhibitors, showing activity against leishmaniasis protozoa. This result highlighted the potential of hypervalent tellurium species in the treatment of leishmaniasis, a neglected tropical disease caused by Leishmania genus parasites. Therefore, aiming for advances in the research of active compounds against this disease, the present dissertation describes the syntheses of heterocyclic compounds containing hypervalent tellurium (1,2?4-oxatellurolanes - 1, 1,2?4-oxatelluranes - 2 e 1,2?4-benzoxatellurole - 3) and the evaluation of antiprotozoal activity on Leishmania amazonensis, a protozoan that causes cutaneous leishmaniasis. Sixteen heterocycles containing Te-O binding (twelve unpublished) were synthesized and characterized showing yields up to 79% and high purity. Theoretical calculations using the Density Functional Theory suggest that the reactions occur through a two-step mechanism, with oxidation of tellurium in the alcohol and subsequent cyclization and concerted deprotonation. Stability studies using 125Te NMR evidenced the model compounds (1a and 1j) were stable at temperatures up to 75 °C with no evidence of the cycle opening, even when kept in reflux at 60 °C for 5 h. The model compound 1a presented stability in water and showed no structural change in the evaluated medium. The formation of new species was only observed with the treatment of the compound 1a with acidic solutions (pH = 1) or basic solutions (pH = 14), suggesting instability of the compounds under extreme pH conditions. Six compounds were evaluated in antiprotozoal activity assays. It showed higher activity for the heterocycles with a chlorine atom, especially compound LQ-4 (IC50 = 6.3 ± 0.3 ?mol L-1). Moreover, bromine derivatives showed inactivity against L. amazonensis. Despite the good results and the increased activity compared to the reference drug miltefosin (IC50 = 20.7 ± 0.2 ?mol L-1), these class of compounds showed high cytotoxicity (CC50 = 13.9 ± 2.5 ?mol L-1 for LQ-4). The cytotoxicity assay indicates that further studies are needed to assess the dependence of structural and biological results. Aiming to obtain an active and less toxic compound the evaluation of other species is also important. Key-words: Hypervalent Tellurium. Leishmaniasis. Neglected Tropical Diseases. Oxidation- Cyclization Mechanism. Te(IV) Heterocycles150 p. : il. (algumas color.), tabs.application/pdfLeishmanioseQuímicaMedicina tropicalCompostos heterociclicosSíntese de compostos heterocíclicos contendo ligação telúrio(IV)-oxigênio e avaliação da atividade antiprotozoária sobre Leishmania amazonensisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - D - JOAO PEDRO DE ALBUQUERQUE SOUZA.pdfapplication/pdf7521703https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/57650/1/R%20-%20D%20-%20JOAO%20PEDRO%20DE%20ALBUQUERQUE%20SOUZA.pdf7248fffde53a1c1f3f83c0f4d959f581MD51open access1884/576502019-04-01 09:31:05.079open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/57650Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082019-04-01T12:31:05Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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