Caracterização estrutural e conformacional da protrombina humana

• Autor(a) principal: Chiodi, Carla Gottschald
• Data de Publicação: 2010
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/31115
• topic: Protrombina; Coagulação sanguínea; Anticoagulantes; Simulação de dinâmica molecular

A protrombina é um importante zimogênio da cascata de coagulação. Sua forma ativa, a α-trombina, é a principal enzima na conversão de fibrinogênio solúvel em monômeros insolúveis de fibrina, os quais se organizam como uma rede protéica que estabiliza o tampão plaquetário e, assim, contribui para o controle de processos hemorrágicos. O complexo protrombinase, formado pelo fator Xa, fator Va, Ca2+ e membrana de fosfolipídeos aniônicos, é essencial na ativação da protrombina, processo que culmina com a geração de α-trombina e fragmento F1.2. Por ser substrato de uma reação enzimática, a protrombina tende a ser uma molécula muito flexível, fato que pode ser correlacionado com a falta de sua estrutura cristalográfica. Nesse contexto, esse trabalho emprega técnicas de modelagem comparativa, cálculos de docking e simulações de dinâmica molecular na busca por um modelo capaz de auxiliar na interpretação estrutural de suas funções biológicas em nível atomístico. Os modelos obtidos foram devidamente validados, indicando a presença de movimentos de dobradiça entre os domínios da protrombina. Adicionalmente, regiões de flexibilidade destacadas foram observadas em regiões adicionais da proteína, como seu N-terminal (do resíduo 1 ao 327), característica esta que pode ser associadas a sua suscetibilidade à proteólise. A região C-terminal (domínio serino protease), em contrapartida, apresenta-se mais rígida, o que pode ser relacionado ao fato do domínio serino protease corresponder à trombina em sua forma ativa. Devido a essa alta flexibilidade da molécula, foram encontrados 3 estados conformacionais prevalentes em solução. A partir dos dados obtidos, espera-se que o modelo obtido possa ser empregado em futuros experimentos de desenvolvimento de novos agentes antitrombóticos.