Síntese assimétrica do fragmento C1.C6 de inibidor competitivo quiral de cruzaína

• Autor(a) principal: Rocha, Débora Assumpção
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/183676
• topic: Farmácia; Chagas disease; Asymmetric Synthesis; Chiral inhibitor; Cruzain; Trypanosoma cruzi

A doença de Chagas é uma doença negligenciada que tem como agente etiológico o Trypanosoma cruzi. Um dos alvos terapêuticos validados para o tratamento da doença são as proteases, como a cruzaína, principal cisteíno-protease do protozoário. Um estudo foi feito utilizando-se docking molecular e High–Throughput Screening (HTS) para identificar possíveis inibidores não-covalentes de cruzaína. Neste estudo foi identificado o composto quiral não covalente N-[1-[[[2-(2-furanil)-2-(1-piperidinil)etil]amino]carbonil]-2-metilpropil]-2-furancarboxamida. No presente trabalho foi feita a síntese assimétrica do fragmento (R)-2-(2-furanil)-2-(1-piperidinil)-1-azidoetano, que é o intermediário-chave na síntese do inibidor quiral de cruzaína. Inicialmente, o furfural foi convertido no ácido furanilpropenóico através da reação de Doebner. Este ácido furanilpropenóico foi descarboxilado com Cu2O fornecendo o vinilfurano. Este foi tratado com ferricianeto de potássio, carbonato de potássio e quantidades catalíticas de (DHQD)2-PHAL e osmato de potássio diidratado. O uso de (DHQD)2-PHAL forneceu o enantiômero S utilizando o método de diidroxilação assimétrica de Sharpless. As hidroxilas do glicol resultante foram protegidas utilizando carbonato de dimetila na presença de quantidade catalítica de KOH fornecendo o carbonato. Este composto por reação com azida de sódio forneceu o azido álcool estereoespecificamente com inversão de configuração. A redução do grupo azido com hidrogênio na presença do catalisador de Lyndlar resultou no conhecido amino álcool. A formação do anel piperidínico do intermediário inédito foi realizada através do tratamento do amino álcool com 1,5-dibromopentano e carbonato de potássio. Finalmente, a hidroxila do piperidinil etanol resultante foi convertida em grupo azido nas condições de Mitsunobu, resultando no intermediário (R)-2-(2-furanil)-2-(1-piperidinil)-1-azidoetano.