Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer

• Autor(a) principal: Sousa, Leonardo Fernandes de
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRJ
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11422/20525
• topic: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA; Doença de Alzheimer; Química farmacêutica; Desenho de fármacos; Química bioinorgânica; Química inorgânica; Alzheimer disease; Chemistry, pharmaceutical; Drug design; Chemistry, bioinorganic; Chemistry, inorganic

A Doença de Alzheimer (DA) representa um dos grandes desafios modernos da construção de novos fármacos, tanto pela falta de uma fisiopatologia completamente esclarecida, quanto pela alta complexidade de mecanismos já relatados. Esses achados são organizados em hipóteses, como a hipótese amiloide e a colinérgica. A hipótese amiloide, explica a ocorrência da doença através do acúmulo de peptídeos β-amilóides e emaranhados neurofibrilares que reagem com cátions Ferro (II) e Zinco (II) e geram processos como o estresse oxidativo à membrana dos neurônios. Contudo, a hipótese colinérgica, mecanismo que mais contribuiu para a descoberta de fármacos, foi desenvolvida a partir da observação da diminuição dos níveis de neurotransmissores colinérgicos e a perda da função desses neurônios. A Huperzina-A (HupA) é um alcaloide inibidor reversível da enzima acetilcolinesterase, portanto a atuação deste metabólito secundário promove o aumento da atuação colinérgica. Ao redor do mundo, centros de pesquisa tem buscado novos fármacos baseados na HupA, por isso há diversos análogos presentes na literatura. Algumas dessas estruturas possuem a capacidade de atuação quelante de espécies Fe(II) e Zn(II). Portanto, pretende-se, nesse trabalho, realizar a avaliação da capacidade bifuncional desses análogos de HupA, a partir de metodologias computacionais. Para isso, foram realizados estudos de ancoragem molecular com a enzima acetilcolinesterase (pdb 4EY5). Além disso, foram realizados cálculos de especiação, através da Teoria do Funcional de Densidade, utilizando-se o funcional híbrido B3LYP e base 6-31G(d) com o modelo de solvatação IEFPCM em água, para avaliar a capacidade quelante dessas estruturas. As propriedades farmacocinéticas foram preditas utilizando-se o SwissADME. Todos os análogos foram aprovados pela regra dos cinco de Lipinski. Contudo, apenas HupA-A1 e HupA-A2 ultrapassam a barreira hematoencefálica. O enantiômero S’R’HupA-A1 e R’R’HupA-A1 apresentaram os melhores parâmetros de interação em relação à HupA (-41,75 kcal/mol e fitness score=39,95), respecti-vamente ΔG BIND = -40,0 kcal/mol, fitness score=35,5 e ΔG BIND = -35,5 kcal/mol e fitness score=22,61. Além disso, esses mesmos enantiômeros apresentaram valores favoráveis de ocorrência da reação de especiação tanto com Fe(II) (ΔGº=-28,263kcal/mol e ΔGº= - 29,038kcal/mol), quanto com Zn(II) (ΔGº=23,860 kcal/mol e ΔGº= - 27,442 kcal/mol), sendo o S’R’HupA-A1 mais específico para Fe(II), segundo análise termodinâmica e de dureza. Logo, ambos os candidatos são relevantes e elegíveis para estudos in vitro e in vivo.