Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer
Autor(a) principal: | |
---|---|
Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Trabalho de conclusão de curso |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFRJ |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/11422/20525 |
Resumo: | A Doença de Alzheimer (DA) representa um dos grandes desafios modernos da construção de novos fármacos, tanto pela falta de uma fisiopatologia completamente esclarecida, quanto pela alta complexidade de mecanismos já relatados. Esses achados são organizados em hipóteses, como a hipótese amiloide e a colinérgica. A hipótese amiloide, explica a ocorrência da doença através do acúmulo de peptídeos β-amilóides e emaranhados neurofibrilares que reagem com cátions Ferro (II) e Zinco (II) e geram processos como o estresse oxidativo à membrana dos neurônios. Contudo, a hipótese colinérgica, mecanismo que mais contribuiu para a descoberta de fármacos, foi desenvolvida a partir da observação da diminuição dos níveis de neurotransmissores colinérgicos e a perda da função desses neurônios. A Huperzina-A (HupA) é um alcaloide inibidor reversível da enzima acetilcolinesterase, portanto a atuação deste metabólito secundário promove o aumento da atuação colinérgica. Ao redor do mundo, centros de pesquisa tem buscado novos fármacos baseados na HupA, por isso há diversos análogos presentes na literatura. Algumas dessas estruturas possuem a capacidade de atuação quelante de espécies Fe(II) e Zn(II). Portanto, pretende-se, nesse trabalho, realizar a avaliação da capacidade bifuncional desses análogos de HupA, a partir de metodologias computacionais. Para isso, foram realizados estudos de ancoragem molecular com a enzima acetilcolinesterase (pdb 4EY5). Além disso, foram realizados cálculos de especiação, através da Teoria do Funcional de Densidade, utilizando-se o funcional híbrido B3LYP e base 6-31G(d) com o modelo de solvatação IEFPCM em água, para avaliar a capacidade quelante dessas estruturas. As propriedades farmacocinéticas foram preditas utilizando-se o SwissADME. Todos os análogos foram aprovados pela regra dos cinco de Lipinski. Contudo, apenas HupA-A1 e HupA-A2 ultrapassam a barreira hematoencefálica. O enantiômero S’R’HupA-A1 e R’R’HupA-A1 apresentaram os melhores parâmetros de interação em relação à HupA (-41,75 kcal/mol e fitness score=39,95), respecti-vamente ΔG BIND = -40,0 kcal/mol, fitness score=35,5 e ΔG BIND = -35,5 kcal/mol e fitness score=22,61. Além disso, esses mesmos enantiômeros apresentaram valores favoráveis de ocorrência da reação de especiação tanto com Fe(II) (ΔGº=-28,263kcal/mol e ΔGº= - 29,038kcal/mol), quanto com Zn(II) (ΔGº=23,860 kcal/mol e ΔGº= - 27,442 kcal/mol), sendo o S’R’HupA-A1 mais específico para Fe(II), segundo análise termodinâmica e de dureza. Logo, ambos os candidatos são relevantes e elegíveis para estudos in vitro e in vivo. |
id |
UFRJ_aea8eee91bfa9923f796f19f1ea0131b |
---|---|
oai_identifier_str |
oai:pantheon.ufrj.br:11422/20525 |
network_acronym_str |
UFRJ |
network_name_str |
Repositório Institucional da UFRJ |
repository_id_str |
|
spelling |
Sousa, Leonardo Fernandes dehttp://lattes.cnpq.br/740229782965043816178489722http://lattes.cnpq.br/8357804487732666Bonavita, Andre Gustavo Calvanohttp://lattes.cnpq.br/4396019359399323Paschoal, Diego Fernando da Silvahttp://lattes.cnpq.br/2814348897103695Novato, Willian Tássio Gomes2023-05-18T20:30:12Z2024-05-172023-05-18T20:30:12Z2022-12-20SOUSA, Leonardo Fernandes de. Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer. 2022. 80 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) – Instituto de Ciências Farmacêuticas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Macaé, 2022.http://hdl.handle.net/11422/20525Submitted by Nadia Mattos (nadiamattos@macae.ufrj.br) on 2023-05-17T20:19:51Z No. of bitstreams: 1 LFSousa.pdf: 2198209 bytes, checksum: dcb7e4033d54aaf12d1e2c2c6594be82 (MD5)Approved for entry into archive by Lia Baião Feder (liabaiao@macae.ufrj.br) on 2023-05-18T20:30:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 LFSousa.pdf: 2198209 bytes, checksum: dcb7e4033d54aaf12d1e2c2c6594be82 (MD5)Made available in DSpace on 2023-05-18T20:30:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 LFSousa.pdf: 2198209 bytes, checksum: dcb7e4033d54aaf12d1e2c2c6594be82 (MD5) Previous issue date: 2022-12-20A Doença de Alzheimer (DA) representa um dos grandes desafios modernos da construção de novos fármacos, tanto pela falta de uma fisiopatologia completamente esclarecida, quanto pela alta complexidade de mecanismos já relatados. Esses achados são organizados em hipóteses, como a hipótese amiloide e a colinérgica. A hipótese amiloide, explica a ocorrência da doença através do acúmulo de peptídeos β-amilóides e emaranhados neurofibrilares que reagem com cátions Ferro (II) e Zinco (II) e geram processos como o estresse oxidativo à membrana dos neurônios. Contudo, a hipótese colinérgica, mecanismo que mais contribuiu para a descoberta de fármacos, foi desenvolvida a partir da observação da diminuição dos níveis de neurotransmissores colinérgicos e a perda da função desses neurônios. A Huperzina-A (HupA) é um alcaloide inibidor reversível da enzima acetilcolinesterase, portanto a atuação deste metabólito secundário promove o aumento da atuação colinérgica. Ao redor do mundo, centros de pesquisa tem buscado novos fármacos baseados na HupA, por isso há diversos análogos presentes na literatura. Algumas dessas estruturas possuem a capacidade de atuação quelante de espécies Fe(II) e Zn(II). Portanto, pretende-se, nesse trabalho, realizar a avaliação da capacidade bifuncional desses análogos de HupA, a partir de metodologias computacionais. Para isso, foram realizados estudos de ancoragem molecular com a enzima acetilcolinesterase (pdb 4EY5). Além disso, foram realizados cálculos de especiação, através da Teoria do Funcional de Densidade, utilizando-se o funcional híbrido B3LYP e base 6-31G(d) com o modelo de solvatação IEFPCM em água, para avaliar a capacidade quelante dessas estruturas. As propriedades farmacocinéticas foram preditas utilizando-se o SwissADME. Todos os análogos foram aprovados pela regra dos cinco de Lipinski. Contudo, apenas HupA-A1 e HupA-A2 ultrapassam a barreira hematoencefálica. O enantiômero S’R’HupA-A1 e R’R’HupA-A1 apresentaram os melhores parâmetros de interação em relação à HupA (-41,75 kcal/mol e fitness score=39,95), respecti-vamente ΔG BIND = -40,0 kcal/mol, fitness score=35,5 e ΔG BIND = -35,5 kcal/mol e fitness score=22,61. Além disso, esses mesmos enantiômeros apresentaram valores favoráveis de ocorrência da reação de especiação tanto com Fe(II) (ΔGº=-28,263kcal/mol e ΔGº= - 29,038kcal/mol), quanto com Zn(II) (ΔGº=23,860 kcal/mol e ΔGº= - 27,442 kcal/mol), sendo o S’R’HupA-A1 mais específico para Fe(II), segundo análise termodinâmica e de dureza. Logo, ambos os candidatos são relevantes e elegíveis para estudos in vitro e in vivo.porUniversidade Federal do Rio de JaneiroUFRJBrasilInstituto de Ciências FarmacêuticasCNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIACNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIADoença de AlzheimerQuímica farmacêuticaDesenho de fármacosQuímica bioinorgânicaQuímica inorgânicaAlzheimer diseaseChemistry, pharmaceuticalDrug designChemistry, bioinorganicChemistry, inorganicEstudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimerinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/bachelorThesis365 diasinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Institucional da UFRJinstname:Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)instacron:UFRJLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81853http://pantheon.ufrj.br:80/bitstream/11422/20525/2/license.txtdd32849f2bfb22da963c3aac6e26e255MD52ORIGINALLFSousa.pdfLFSousa.pdfapplication/pdf2198209http://pantheon.ufrj.br:80/bitstream/11422/20525/1/LFSousa.pdfdcb7e4033d54aaf12d1e2c2c6594be82MD5111422/205252023-05-22 17:39:44.312oai:pantheon.ufrj.br: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Repositório de PublicaçõesPUBhttp://www.pantheon.ufrj.br/oai/requestopendoar:2023-05-22T20:39:44Repositório Institucional da UFRJ - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)false |
dc.title.pt_BR.fl_str_mv |
Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer |
title |
Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer |
spellingShingle |
Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer Sousa, Leonardo Fernandes de CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA Doença de Alzheimer Química farmacêutica Desenho de fármacos Química bioinorgânica Química inorgânica Alzheimer disease Chemistry, pharmaceutical Drug design Chemistry, bioinorganic Chemistry, inorganic |
title_short |
Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer |
title_full |
Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer |
title_fullStr |
Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer |
title_full_unstemmed |
Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer |
title_sort |
Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer |
author |
Sousa, Leonardo Fernandes de |
author_facet |
Sousa, Leonardo Fernandes de |
author_role |
author |
dc.contributor.advisorLattes.pt_BR.fl_str_mv |
http://lattes.cnpq.br/7402297829650438 |
dc.contributor.authorID.pt_BR.fl_str_mv |
16178489722 |
dc.contributor.authorLattes.pt_BR.fl_str_mv |
http://lattes.cnpq.br/8357804487732666 |
dc.contributor.author.fl_str_mv |
Sousa, Leonardo Fernandes de |
dc.contributor.referee1.fl_str_mv |
Bonavita, Andre Gustavo Calvano |
dc.contributor.referee1Lattes.fl_str_mv |
http://lattes.cnpq.br/4396019359399323 |
dc.contributor.referee2.fl_str_mv |
Paschoal, Diego Fernando da Silva |
dc.contributor.referee2Lattes.fl_str_mv |
http://lattes.cnpq.br/2814348897103695 |
dc.contributor.advisor1.fl_str_mv |
Novato, Willian Tássio Gomes |
contributor_str_mv |
Bonavita, Andre Gustavo Calvano Paschoal, Diego Fernando da Silva Novato, Willian Tássio Gomes |
dc.subject.cnpq.fl_str_mv |
CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA |
topic |
CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA Doença de Alzheimer Química farmacêutica Desenho de fármacos Química bioinorgânica Química inorgânica Alzheimer disease Chemistry, pharmaceutical Drug design Chemistry, bioinorganic Chemistry, inorganic |
dc.subject.por.fl_str_mv |
Doença de Alzheimer Química farmacêutica Desenho de fármacos Química bioinorgânica Química inorgânica |
dc.subject.eng.fl_str_mv |
Alzheimer disease Chemistry, pharmaceutical Drug design Chemistry, bioinorganic Chemistry, inorganic |
description |
A Doença de Alzheimer (DA) representa um dos grandes desafios modernos da construção de novos fármacos, tanto pela falta de uma fisiopatologia completamente esclarecida, quanto pela alta complexidade de mecanismos já relatados. Esses achados são organizados em hipóteses, como a hipótese amiloide e a colinérgica. A hipótese amiloide, explica a ocorrência da doença através do acúmulo de peptídeos β-amilóides e emaranhados neurofibrilares que reagem com cátions Ferro (II) e Zinco (II) e geram processos como o estresse oxidativo à membrana dos neurônios. Contudo, a hipótese colinérgica, mecanismo que mais contribuiu para a descoberta de fármacos, foi desenvolvida a partir da observação da diminuição dos níveis de neurotransmissores colinérgicos e a perda da função desses neurônios. A Huperzina-A (HupA) é um alcaloide inibidor reversível da enzima acetilcolinesterase, portanto a atuação deste metabólito secundário promove o aumento da atuação colinérgica. Ao redor do mundo, centros de pesquisa tem buscado novos fármacos baseados na HupA, por isso há diversos análogos presentes na literatura. Algumas dessas estruturas possuem a capacidade de atuação quelante de espécies Fe(II) e Zn(II). Portanto, pretende-se, nesse trabalho, realizar a avaliação da capacidade bifuncional desses análogos de HupA, a partir de metodologias computacionais. Para isso, foram realizados estudos de ancoragem molecular com a enzima acetilcolinesterase (pdb 4EY5). Além disso, foram realizados cálculos de especiação, através da Teoria do Funcional de Densidade, utilizando-se o funcional híbrido B3LYP e base 6-31G(d) com o modelo de solvatação IEFPCM em água, para avaliar a capacidade quelante dessas estruturas. As propriedades farmacocinéticas foram preditas utilizando-se o SwissADME. Todos os análogos foram aprovados pela regra dos cinco de Lipinski. Contudo, apenas HupA-A1 e HupA-A2 ultrapassam a barreira hematoencefálica. O enantiômero S’R’HupA-A1 e R’R’HupA-A1 apresentaram os melhores parâmetros de interação em relação à HupA (-41,75 kcal/mol e fitness score=39,95), respecti-vamente ΔG BIND = -40,0 kcal/mol, fitness score=35,5 e ΔG BIND = -35,5 kcal/mol e fitness score=22,61. Além disso, esses mesmos enantiômeros apresentaram valores favoráveis de ocorrência da reação de especiação tanto com Fe(II) (ΔGº=-28,263kcal/mol e ΔGº= - 29,038kcal/mol), quanto com Zn(II) (ΔGº=23,860 kcal/mol e ΔGº= - 27,442 kcal/mol), sendo o S’R’HupA-A1 mais específico para Fe(II), segundo análise termodinâmica e de dureza. Logo, ambos os candidatos são relevantes e elegíveis para estudos in vitro e in vivo. |
publishDate |
2022 |
dc.date.issued.fl_str_mv |
2022-12-20 |
dc.date.accessioned.fl_str_mv |
2023-05-18T20:30:12Z |
dc.date.available.fl_str_mv |
2023-05-18T20:30:12Z 2024-05-17 |
dc.type.status.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
dc.type.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/bachelorThesis |
format |
bachelorThesis |
status_str |
publishedVersion |
dc.identifier.citation.fl_str_mv |
SOUSA, Leonardo Fernandes de. Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer. 2022. 80 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) – Instituto de Ciências Farmacêuticas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Macaé, 2022. |
dc.identifier.uri.fl_str_mv |
http://hdl.handle.net/11422/20525 |
identifier_str_mv |
SOUSA, Leonardo Fernandes de. Estudo teórico de análogos bifuncionais de huperzina: candidatos a fármacos contra a doença de Alzheimer. 2022. 80 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) – Instituto de Ciências Farmacêuticas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Macaé, 2022. |
url |
http://hdl.handle.net/11422/20525 |
dc.language.iso.fl_str_mv |
por |
language |
por |
dc.rights.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/embargoedAccess |
eu_rights_str_mv |
embargoedAccess |
dc.publisher.none.fl_str_mv |
Universidade Federal do Rio de Janeiro |
dc.publisher.initials.fl_str_mv |
UFRJ |
dc.publisher.country.fl_str_mv |
Brasil |
dc.publisher.department.fl_str_mv |
Instituto de Ciências Farmacêuticas |
publisher.none.fl_str_mv |
Universidade Federal do Rio de Janeiro |
dc.source.none.fl_str_mv |
reponame:Repositório Institucional da UFRJ instname:Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) instacron:UFRJ |
instname_str |
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) |
instacron_str |
UFRJ |
institution |
UFRJ |
reponame_str |
Repositório Institucional da UFRJ |
collection |
Repositório Institucional da UFRJ |
bitstream.url.fl_str_mv |
http://pantheon.ufrj.br:80/bitstream/11422/20525/2/license.txt http://pantheon.ufrj.br:80/bitstream/11422/20525/1/LFSousa.pdf |
bitstream.checksum.fl_str_mv |
dd32849f2bfb22da963c3aac6e26e255 dcb7e4033d54aaf12d1e2c2c6594be82 |
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv |
MD5 MD5 |
repository.name.fl_str_mv |
Repositório Institucional da UFRJ - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) |
repository.mail.fl_str_mv |
|
_version_ |
1784097297789878272 |