Ligantes multialvos-dirigidos como estratégia no combate à leishmaniose: síntese de derivados híbridos triazina-chalconas

• Autor(a) principal: Dominguez, Mariana Faria Rio
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRJ
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11422/17238
• topic: Triazinachalconas; Hibridação molecular; Bioisosterismo; Doenças negligenciadas; CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA ORGANICA

A leishmaniose foi reconhecida pela Organização Mundial da Saúde como uma das doenças tropicais mais negligenciadas, sendo um problema de saúde pública importante e crescente que afeta sobretudo populações de baixa renda em países subdesenvolvidos e em desenvolvimento. Os medicamentos disponíveis para o tratamento da doença requerem longos períodos de administração, são pouco efetivos e propensos a induzir resistência, além de apresentam alto custo. O desenvolvimento de ligantes multialvo-dirigidos (MTDLs), através da estratégia de hibridação molecular, tem surgido como uma nova abordagem no combate à leishmaniose, visando principalmente diminuir o aparecimento de cepas mutantes resistentes. A presente proposta de trabalho visa à síntese de seis derivados híbridos triazina-chalconas (1- 6), nenhum dos quais se encontram descritos na literatura. As substâncias 1 a 3 se diferenciam quanto ao substituinte do carbono 4 do anel fenila ligada à posição 1 do sistema enona. Enquanto na substância 1 [(E)-3-(4-((4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-1-fenilprop2-en-1-ona] é um átomo de hidrogênio, nas substâncias 2 e 3 é um átomo de cloro e um grupo metoxila, respectivamente. Já as substâncias 4 a 6 não apresenta o sistema fenilprop-2-en-1- ona, mas sim propan-1-ona e, entre ele, também se diferenciam quanto ao substituinte ligado ao carbono 4 do anel fenila, sendo um átomo de hidrogênio na substância 4 [3-(4-((4,6- diamino-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)-1-fenilpropan-1-ona], um átomo de cloro na substância 5 e um grupo metoxila na 6. Estes derivados híbridos foram planejados aplicandose técnicas de Planejamento Racional de Fármacos, como Bioisosterismo e Hibridação Molecular. Os derivados híbridos 1 e 2 foram obtidos em 3 etapas: 1) condensação branda de Claisen-Schmidt; 2) redução do grupo nitro das chalconas formadas na 1ª etapa e 3) acoplamento das aminochalconas com o núcleo 6-cloro-2,4-diamino-1,3,5-triazina. o derivado híbrido 3 ainda não foi obtido em virtude de seu precursor (ac3) necessitar de purificação, não tendo sido realizada por causa da pandemia por Covid-19. Para a síntese dos derivados 4-6 foi necessária a alteração da rota sintética inicialmente proposta (redução da ligação dupla das substâncias 1 a 3). Na nova rota, a redução da ligação dupla e do grupo nitro das chalconas foi realizada em “pote-único”, com Pd-5% e HCO2NH4, antes do acoplamento com o núcleo 6- cloro-2,4-diamino-1,3,5-triazina. Os intermediários precursores dos produtos de interesse (4- 6), foram obtidos em baixos rendimentos, provavelmente por ter sido empregado um reagente com menor teor de catalisador em relação ao usado pelos autores que desenvolveram a metodologia (Pd-C 5% versus Pd-C 10%).