Estudo in silico de tiazóis como potenciais inibidores da Mpro de SARS-CoV-2

• Autor(a) principal: Gomes, Mariana da Silva
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRJ
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11422/20645
• topic: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA; COVID-19; Nitazoxanida; Tiazóis; Docking molecular; Nitazoxanide; Thiazoles; Molecular docking

De acordo com dados da OMS, o Brasil é o país com a 2ª maior taxa de mortalidade do mundo derivada da infecção por SARS-CoV-2. Embora já existam alguns medicamentos em uso clínico para o tratamento da COVID-19, a busca por novos tratamentos seguros e mais eficazes continua sendo um desafio. Então, as terapias de reposicionamento de medicamentos aprovados, ou em desenvolvimento, surgem como uma alternativa ao tradicional processo de desenvolvimento de novos fármacos, que é mais complexo e custoso. Nesses estudos, a nitazoxanida (NTZ), um tiazol com atividade antiparasitária, tem certo destaque pois alguns trabalhos têm demonstrado seu potencial na possível inibição desse vírus. O presente trabalho visa a busca por uma quimioterapia da infecção viral por SARS-CoV-2 através de um estudo de modelagem molecular da nitazoxanida e tiazóis análogos com a enzima Mpro . Inicialmente, foram selecionados a NTZ e 87 tiazóis similares, com atividade biológica descrita na literatura. A estrutura da Mpro (6W63) foi obtida do Protein Data Bank (PDB). Foi então realizado uma avaliação in silico do perfil farmacocinético e toxicológico (ADMET), através dos seguintes servidores pkCSM – pharmacokinetics, OSIRIS Property Explorer e StopTOX. Posteriormente, foi realizada a seleção de compostos que apresentaram parâmetros vantajosos na análise ADMET, como não causar hepatotoxicidade, efeitos mutagênicos e tumorigênicos, e uma toxicidade aguda oral, tendo em vista essa uma possível via de administração. Após essa seleção, foram realizados estudos de docking molecular com o programa Autodock Vina 1.1.2 nos tiazóis selecionados. Sabendo que os resíduos de His41 e Cis145 formam uma díade catalítica responsável pela atividade da enzima, substratos capazes de reagir com ela podem atuar como seus possíveis inibidores. Então, por fim, foi realizada uma análise das interações dos 4 ligantes selecionados com o sítio ativo da Mpro e selecionados àqueles que apresentaram importantes interações com os resíduos de His41, como ligações de hidrogênio, e Cis145, como ligações π-enxofre. Assim, a partir da análise do perfil ADMET e dos estudos de docking molecular, foram selecionados os tiazóis com ID 78 e ID 79 como potenciais inibidores da Mpro de SARS-CoV-2.