Usando RINs para entender as mutações em câncer: mutações deletérias são mais comumente associadas a aminoácidos altamente conectados

• Autor(a) principal: Florentino, Laise Cavalcanti
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRN
• Texto Completo: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26751
• topic: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS: BIOINFORMÁTICA; Redes de interação de resíduos; Efeito de mutações; Mutações deletérias e neutras; Preditores

Nas últimas décadas, avanços em pesquisas abordando o genoma completo levaram à identificação de um grande número de mutações relacionadas ao câncer. Obter um alto desempenho nas estimativas dos impactos de mutações em câncer na estrutura da proteína não é uma tarefa fácil, e a maioria dos estudos está limitada a análises de estruturas completas, uma a uma. Além disso, ainda existem muitos desafios no caminho para a previsão precisa e automatizada de mutações deletérias. Assim, entender o impacto estrutural de uma mudança específica de aminoácido é de grande importância para as pesquisas oncológicas. Entretanto, a maioria dos estudos tem enfatizado sequências e modificações estruturais baseadas em características químicas de aminoácidos e não nas características de conformação, nas quais a conservação de interações não­covalentes desempenha um papel significativo. A partir de então, no presente estudo, utilizamos redes de interação de resíduos (RINs) para análises em grande escala de mutações missense em câncer, a fim de inferir seus efeitos na conservação de interações não­covalentes. Nossa hipótese é que mudanças em aminoácidos altamente conectados são mais propensos a causar mutações deletérias. Para avaliar isso, recuperamos mutações missense de câncer dos bancos de dados COSMIC (cancer.sanger.ac.uk/cosmic) e TCGA (cancergenome.nih.gov) e as mapeamos para suas respectivas estruturas, recuperadas do Protein Data Bank (rcsb.org). Em seguida, as RINs foram construídos a partir dos arquivos PDB obtidos, e os parâmetros de rede, como o grau do nó, o tipo de aresta, o coeficiente de agrupamento, a centralidade, foram avaliados e plotados usando scripts em R. Posteriormente, comparamos esses resultados com os polimorfismos de nucleotídeo único missense recuperados do banco dbSNP (www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/) e com mutações de câncer patogênicas e não patogênicas do banco de dados ClinVar (www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). Nossos resultados demonstram que a distribuição de mutações por grau (conectividade do nó) varia significativamente em comparação a simulações, tendendo a permanecer em nós com menor conectividade. Também comparamos à distribuição de um conjunto de polimorfismos humanos de nucleotídeo único (SNPs). Além disso, a proporção de mutações deletérias foi significativamente aumentada em nós com alto grau de conectividade quando dois critérios diferentes foram utilizados para sua classificação: proporções de preditores de software (Ndamage) e classificação clínica obtida do ClinVar. Levando em conta esses resultados, podemos concluir que as mudanças nos aminoácidos altamente conectados são, de fato, mais propensas a gerar mutações deletérias, devido a sua maior proporção de ocorrência nesses nós. Nossos resultados também indicam que a conservação de interações não­covalentes é um parâmetro importante a ser considerado na avaliação de efeitos de mutações e a análise de RINs pode ser usada como um parâmetro adicional para auxiliar na previsão de mutações deletérias no câncer.