Imunomodulação do microambiente do câncer de mama por nanopartículas de HA-PEI-PLGA-MTX combinado ao anti-PD-L1 via supressão do eixo de sinalização IL-10/STAT3/NF-kB

• Autor(a) principal: Cavalcante, Rômulo dos Santos
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRN
• Texto Completo: https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/32470
• topic: Câncer; Imunomodulação; Microambiente tumoral; PLGA; Anti-PDL1; STAT3; NF-κB

A inflamação associada ao microambiente tumoral no câncer de mama triplo negativo está intimamente relacionada ao desenvolvimento e progressão do tumor. Nesse sentido, a compreensão dos mecanismos envolvidos, bem como, a busca por meios de combater tal processo inflamatório, além de bastante desafiador, vem sendo amplamente investigado. Nesse estudo, uma nova abordagem imunoterapêutica que associa a utilização do inibidor de ponto de checagem imunológico anti-PD-L1 e nanocarreadores de metotrexato (MTX) à base de PLGA, recoberto com polietilenoimina (Pei) e ácido hialurônico (HA) é sugerida como forma de reduzir o desenvolvimento e a progressão do câncer de mama triplo negativo por meio da imunomodulação do seu microambiente tumoral. A partir do modelo alográfico de desenvolvimento de câncer de mama ortotópico, os tumores foram avaliados por qRT-PCR e imunohistoquímica. Análises complementares de biocompatibilidade e internalização das nanopartículas, bem como a investigação do perfil de morte e migração celular e polarização de macrófagos foram avaliados in vitro por citometria de fluxo e imunofluorescência. As nanopartículas de PeiPLGAMTX, revestidas ou não com HA, sozinhas ou combinadas com anti-PD-L1, foram capazes de retardar o desenvolvimento dos tumores, bem como das metástases hepáticas in vivo. Foi observado ainda uma significativa redução da expressão de marcadores de desenvolvimento tumoral, como NF-κB e STAT3, BCL-2, Survivina, MDR1 e Vimentina. Além disso, os tratamentos em questão ainda promoveram um aumento na quantidade de células efetoras T CD8 e macrófagos M1 (CD68), assim como uma redução expressiva de macrófagos M2 (CD163) e moléculas imunossupressoras como IL-10, TGF-β, CCL22 e PD-L1 no microambiente tumoral. Tais resultados lançam luz sobre a compreensão dos mecanismos imunológicos que fundamentam a progressão tumoral e traz à tona um promissor carreador de drogas baseado em nanopartículas de PLGA capaz de modular satisfatoriamente o microambiente tumoral imunológico do câncer de mama através da supressão do eixo de sinalização IL-10/STAT3/ NF-κB, sobretudo em macrófagos M2.