The role of activity of the dorsal cochlear nucleus in tinnitus perception in mice
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Data de Publicação: | 2020 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFRN |
Texto Completo: | https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/29703 |
Resumo: | Tinnitus induzido por ru´ıdo ´e a percep¸c˜ao aguda ou crˆonica de um som fantasma, sem fonte f´ısica, causada pela exposi¸c˜ao excessiva ao ru´ıdo intenso. Os pacientes com tinnitus que relatam incˆomodo causado pelo tinnitus frequentemente sofrem de aumento de ansiedade, estresse, falta de concentra¸c˜ao, insˆonia e depress˜ao, condi¸c˜oes que podem diminuir severamente a qualidade de vida. Ainda n˜ao h´a cura ou uma op¸c˜ao de tratamento confi´avel para o tinnitus, destacando que mais estudos dos mecanismos celulares por tr´as da gera¸c˜ao e manuten¸c˜ao do tinnitus s˜ao necess´arios. O n´ucleo coclear dorsal (DCN), uma regi˜ao do tronco encef´alico conhecida por integrar inputs somatosensoriais e auditivos, foi identificado como uma potencial estrutura chave na gera¸c˜ao do tinnitus. No entanto, ainda faltam estudos investigando o efeito da manipula¸c˜ao de subgrupos de neurˆonios do DCN no tinnitus in vivo. Aqui, mostramos primeiro como a estimula¸c˜ao optogen´etica de c´elulas do DCN expressando prote´ınas para ativar (CaMKIIα-ChR2) ou inibir (CaMKIIα-eArch3.0) neurˆonios expressando o promotor gen´etico calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II α pode modular diferentes respostas de unidades do DCN a sons simples. Nossos resultados mostram que esses neurˆonios s˜ao altamente interessantes para modular o processamento do som do tronco encef´alico auditivo. Em seguida, em camundongos com tinnitus induzido por ru´ıdo, mostramos que nossa exposi¸c˜ao ao ru´ıdo n˜ao leva `a perda auditiva, mas muda a percep¸c˜ao de uma lacuna de silˆencio no ru´ıdo de fundo antes de um sobressalto ac´ustico. Isto indica que os camundongos tˆem tinnitus em uma freq¨uˆencia espec´ıfica que ´e igualada pelo som de fundo testado. A seguir mostramos que a inibi¸c˜ao quimiogen´etica das c´elulas do DCN expressando CaMKIIα-hM4Di, uma prote´ına sint´etica que diminui a excitabilidade de neurˆonios, pode diminuir significativamente o tinnitus (p = 0.038, n = 11 camundongos) em compara¸c˜ao com os camundongos controle, que n˜ao mostraram melhora no tinnitus (v´ırus controle; CaMKIIα-eYFP, p = 0.696, n = 7 camundongos). Os registros de unidades confirmaram inibi¸c˜ao quimiogen´etica da atividade de c´elulas do DCN expressando CaMKIIα-hM4Di. Especificamente, a diminui¸c˜ao da excitabilidade das unidades do DCN usando receptores quimiogen´eticos de prote´ına g ativados por baixas doses de clozapina-N-´oxido diminuiu a freq¨uˆencia de disparo, modulou a melhor freq¨uˆencia e largura da curva de resposta por frequˆencia de unidades do DCN que respondem a som. Em seguida, para examinar se esta popula¸c˜ao ´e necess´aria para gerar tinnitus induzido pelo ru´ıdo, os neurˆonios do DCN expressando CaMKIIα-hM4Di foram inibidos quimiogeneticamente durante a indu¸c˜ao do tinnitus (n = 6 camundongos experimentais e 6 camundongos controle), mas tal manipula¸c˜ao n˜ao impediu o surgimento do tinnitus, nem a inibi¸c˜ao quimiogenetica 2 semanas depois diminuiu a percep¸c˜ao do tinnitus. Nossos resultados sugerem que as c´elulas do DCN expressando CaMKIIα-hM4Di n˜ao s˜ao cruciais para a indu¸c˜ao do tinnitus, mas desempenham um papel significativo na manuten¸c˜ao do tinnitus em camundongos. Este estudo acrescenta a compreens˜ao do papel de um subgrupo de c´elulas do DCN no tinnitus, apontando para um alvo potencial para interven¸c˜oes de tinnitus. |
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Borges, Thawann MalfattiRosa, Marine Raquel Diniz daVasconcelos, Nivaldo Antonio Portela deLeão, Richardson NavesPereira, Rodrigo Neves RomcyMaciel, Sérgio Túlio NeuenschwanderLeão, Emelie Katarina Svahn2020-07-22T18:14:57Z2020-07-22T18:14:57Z2020-03-27BORGES, Thawann Malfatti. The role of activity of the dorsal cochlear nucleus in tinnitus perception in mice. 2020. 115f. Tese (Doutorado em Neurociências) - Instituto do Cérebro, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2020.https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/29703Tinnitus induzido por ru´ıdo ´e a percep¸c˜ao aguda ou crˆonica de um som fantasma, sem fonte f´ısica, causada pela exposi¸c˜ao excessiva ao ru´ıdo intenso. Os pacientes com tinnitus que relatam incˆomodo causado pelo tinnitus frequentemente sofrem de aumento de ansiedade, estresse, falta de concentra¸c˜ao, insˆonia e depress˜ao, condi¸c˜oes que podem diminuir severamente a qualidade de vida. Ainda n˜ao h´a cura ou uma op¸c˜ao de tratamento confi´avel para o tinnitus, destacando que mais estudos dos mecanismos celulares por tr´as da gera¸c˜ao e manuten¸c˜ao do tinnitus s˜ao necess´arios. O n´ucleo coclear dorsal (DCN), uma regi˜ao do tronco encef´alico conhecida por integrar inputs somatosensoriais e auditivos, foi identificado como uma potencial estrutura chave na gera¸c˜ao do tinnitus. No entanto, ainda faltam estudos investigando o efeito da manipula¸c˜ao de subgrupos de neurˆonios do DCN no tinnitus in vivo. Aqui, mostramos primeiro como a estimula¸c˜ao optogen´etica de c´elulas do DCN expressando prote´ınas para ativar (CaMKIIα-ChR2) ou inibir (CaMKIIα-eArch3.0) neurˆonios expressando o promotor gen´etico calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II α pode modular diferentes respostas de unidades do DCN a sons simples. Nossos resultados mostram que esses neurˆonios s˜ao altamente interessantes para modular o processamento do som do tronco encef´alico auditivo. Em seguida, em camundongos com tinnitus induzido por ru´ıdo, mostramos que nossa exposi¸c˜ao ao ru´ıdo n˜ao leva `a perda auditiva, mas muda a percep¸c˜ao de uma lacuna de silˆencio no ru´ıdo de fundo antes de um sobressalto ac´ustico. Isto indica que os camundongos tˆem tinnitus em uma freq¨uˆencia espec´ıfica que ´e igualada pelo som de fundo testado. A seguir mostramos que a inibi¸c˜ao quimiogen´etica das c´elulas do DCN expressando CaMKIIα-hM4Di, uma prote´ına sint´etica que diminui a excitabilidade de neurˆonios, pode diminuir significativamente o tinnitus (p = 0.038, n = 11 camundongos) em compara¸c˜ao com os camundongos controle, que n˜ao mostraram melhora no tinnitus (v´ırus controle; CaMKIIα-eYFP, p = 0.696, n = 7 camundongos). Os registros de unidades confirmaram inibi¸c˜ao quimiogen´etica da atividade de c´elulas do DCN expressando CaMKIIα-hM4Di. Especificamente, a diminui¸c˜ao da excitabilidade das unidades do DCN usando receptores quimiogen´eticos de prote´ına g ativados por baixas doses de clozapina-N-´oxido diminuiu a freq¨uˆencia de disparo, modulou a melhor freq¨uˆencia e largura da curva de resposta por frequˆencia de unidades do DCN que respondem a som. Em seguida, para examinar se esta popula¸c˜ao ´e necess´aria para gerar tinnitus induzido pelo ru´ıdo, os neurˆonios do DCN expressando CaMKIIα-hM4Di foram inibidos quimiogeneticamente durante a indu¸c˜ao do tinnitus (n = 6 camundongos experimentais e 6 camundongos controle), mas tal manipula¸c˜ao n˜ao impediu o surgimento do tinnitus, nem a inibi¸c˜ao quimiogenetica 2 semanas depois diminuiu a percep¸c˜ao do tinnitus. Nossos resultados sugerem que as c´elulas do DCN expressando CaMKIIα-hM4Di n˜ao s˜ao cruciais para a indu¸c˜ao do tinnitus, mas desempenham um papel significativo na manuten¸c˜ao do tinnitus em camundongos. Este estudo acrescenta a compreens˜ao do papel de um subgrupo de c´elulas do DCN no tinnitus, apontando para um alvo potencial para interven¸c˜oes de tinnitus.Noise-induced tinnitus is the perception of an acute or chronic phantom sound, without a physical source, caused by over-exposure to loud noise. Tinnitus patients that report bothersome tinnitus often suffer from increased anxiety, stress, lack of concentration, insomnia and depression, conditions that can severely decrease quality of life. There are still no cure or a reliable treatment option for tinnitus highlighting that further studies of cellular mechanisms behind the generation and maintenance of tinnitus are much needed. The dorsal cochlear nucleus (DCN), a region of the brainstem known to integrate somatosensory and auditory input, has been identified as a potential key structure in the generation of tinnitus. However, there is still a lack of studies investigating the effect of manipulating subgroups of DCN neurons in tinnitus in vivo. Here, we first show how optogenetic stimulation of DCN cells expressing proteins for activating (CaMKIIα-ChR2) or inhibiting (CaMKIIα-eArch3.0) DCN neurons expressing the genetic promoter calcium/calmodulindependent protein kinase type II α can modulate different DCN units responses to simple sounds. Our results show that these neurons are highly interesting for modulating sound processing of the auditory brainstem. Next, in mice with noise-induced tinnitus, we show that our noise exposure does not lead to hearing loss, but changes the perception of a silent gap in background noise before an acoustic startle. This indicates that mice have tinnitus in a specific frequency that is matched by the background sound tested. Next we show that chemogenetic inhibition of DCN cells expressing CaMKIIα-hM4Di, a synthetic protein that lowers excitability of neurons, can significantly decrease tinnitus (p = 0.038, n = 11 mice), compared to control mice that showed no improvement in tinnitus (control virus; CaMKIIα-eYFP, p = 0.696, n = 7 mice). Unit recordings confirmed chemogenetic inhibition of CaMKIIα-hM4Di positive DCN cell activity. Specifically, decreasing DCN units excitability using chemogenetic g-protein receptors activated by low dose clozapineN-oxide decreased DCN firing frequency, modulated best frequency and tuning width of unit response to sound. Next, to examine if this population is necessary for generating noise-induced tinnitus, CaMKIIα-hM4Di positive DCN neurons were instead chemogenetically inhibited during tinnitus induction (n = 6 experimental and 6 control mice), but such manipulation did not prevent tinnitus, nor did chemogenetic inhibition 2 weeks later decreased tinnitus perception. Our results suggest that CaMKIIα-hM4Di positive cells in the DCN are not crucial for tinnitus induction but play a significant role in maintaining tinnitus in mice. This study adds understanding of the role of a subgroup of DCN cells in tinnitus, pointing to a potential target for tinnitus interventions.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPqCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESUniversidade Federal do Rio Grande do NortePROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIASUFRNBrasilCNPQ::OUTROS::CIENCIASZumbidoNúcleo coclearNeurôniosCamundongosThe role of activity of the dorsal cochlear nucleus in tinnitus perception in miceinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFRNinstname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)instacron:UFRNORIGINALTheroleactivity_Borges_2020.pdfapplication/pdf34108485https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/29703/1/Theroleactivity_Borges_2020.pdf6ebce508c114035c3aaa83b288db8fc0MD51TEXTTheroleactivity_Borges_2020.pdf.txtTheroleactivity_Borges_2020.pdf.txtExtracted texttext/plain260369https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/29703/2/Theroleactivity_Borges_2020.pdf.txt43290cb3c36ba3aec4bf0b0adf47b667MD52THUMBNAILTheroleactivity_Borges_2020.pdf.jpgTheroleactivity_Borges_2020.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1200https://repositorio.ufrn.br/bitstream/123456789/29703/3/Theroleactivity_Borges_2020.pdf.jpgda327a80552e0c1af47123ce4bb1915bMD53123456789/297032020-07-26 04:52:37.816oai:https://repositorio.ufrn.br:123456789/29703Repositório de PublicaçõesPUBhttp://repositorio.ufrn.br/oai/opendoar:2020-07-26T07:52:37Repositório Institucional da UFRN - Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)false |
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